免疫检查点抑制剂在淋巴瘤中的研究进展*

高凤华 王先火 张会来

免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路，主要通过调节免疫强度维持机体正常免疫功能[1]。免疫治疗的靶标是机体免疫系统，不是直接针对肿瘤，而是利用T细胞和其他免疫细胞来对抗肿瘤细胞。目前，免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂、双特异性抗体、抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治疗[2]。其中，免疫检查点抑制剂在抗原提呈以及抗原杀伤的过程中起到关键作用。免疫检查点抑制程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）主要从4个方面参与肿瘤的免疫逃逸机制：肿瘤细胞与微环境的相互作用介导了免疫逃逸；PD-L1高表达使肿瘤细胞能逃避T细胞介导的杀伤作用；多项因素造成肿瘤细胞表面PD-L1/PD-L2强表达；PDL1/PD-1相互作用的抑制能够重新恢复T细胞的抗肿瘤活性[3-4]。PD-1是重要的免疫检查点。因此，利用抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体可阻断PD-1/PD-L1信号通路，目前该应用已在包括淋巴瘤在内的多种癌症中显现出卓越的抗肿瘤疗效。本文结合PD-1/PD-L1相关通路药物在淋巴瘤领域的最新临床进展进行综述。

1 霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）是一种罕见的 B 细胞恶性肿瘤，约占所有淋巴瘤的11%[5]。目前，HL 的原因尚未明确，但与风险增加相关的因素包括遗传易感性、人类免疫缺陷病毒感染背景下的免疫抑制，以及其他病毒感染，如 Epstein Barr 病毒（EBV）[3]。

KEYNOTE-204研究[6]是一项随机、多中心、开放、Ⅲ期临床研究，旨在比较帕博利珠单抗（pembrolizumab）和维布妥昔单抗（BV）治疗复发或难治（relapsed or refractory，R/R）霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的疗效与安全性。结果显示，在既往仅接受一线治疗患者中：pembrolizumab vs. BV无进展生存期（progression-free survival，PFS）（含移植后临床和影像学数据）（16.4个月 vs. 8.4个月，HR为0.70）、客观缓解率（objective response rate，ORR）（66.7% vs. 53.6%）、缓解持续时间（duration of response，DoR）（20.7个月 vs. 14.1个月）；在既往接受≥二线治疗患者中：pembrolizumab vs. BV的PFS为（12.6个月 vs. 8.2个月，HR为0.66）、ORR（65.3% vs. 54.4%）、DoR（20.5个月 vs. 11.2个月）。就主要终点PFS（含移植后临床和影像学数据）、ORR和DoR分析，无论患者既往治疗线数是仅有一线还是≥二线，pembrolizumab的疗效均优于BV。既往仅接受一线治疗且不适合ASCT患者能从pembrolizumab单药治疗中获益且治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当，未观察到非预期的安全信号。在既往仅接受一线治疗患者中，pembrolizumab和BV组3～5级TRAE发生率分别为3.7%和29.6%。

在pembrolizumab联合GVD（吉西他滨+长春瑞滨+脂质体阿霉素）方案的Ⅱ期、单臂研究中[7]，探讨了二线治疗R/R cHL的疗效。治疗2～4个周期后ORR可达100%，完全缓解（complete response，CR）率达95%，且95%患者成功桥接至自体造血干细胞移植（autologous stem-cell transplantation，ASCT）。因此，pembrolizumab联合GVD作为R/R cHL患者二线治疗缓解率高，耐受性良好，可有效桥接至ASCT。此外，PD-1抑制剂还可以用于淋巴瘤的巩固治疗。

2020年美国血液学年会（ASH）口述汇报了纳武利尤单抗联合BV用于高危R/R cHL患者异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）后巩固治疗的研究，共纳入59例原发难治性HL患者，其中6例患者在allo-HSCT后未达到CR[均为部分缓解（partial response，PR）]，接受纳武利尤单抗联合BV治疗后5例转为CR，1例仍为PR[未达到疾病进展（progressive disease，PD）]。纳武利尤单抗联合BV为高危R/R HL患者allo-HSCT后一种有前景的巩固治疗方案且具有较好的安全性。目前研究尚未发表。

在探讨纳武利尤单抗联合或序贯AVD（阿霉素+长春新碱+达卡巴嗪）治疗早期预后不良cHL的Ⅱ期GHSG NIVAHL研究[8]结果提示，纳武利尤单抗联合治疗组与序贯治疗组的2年PFS率和2年总生存（overall survival，OS）率均在98%以上，甲减为最常见的与纳武利尤单抗相关的晚期不良反应。因此，纳武利尤单抗联合或序贯AVD治疗或可成为早期预后不良cHL的一线治疗方案，且安全性可控。

2 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤

原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMBCL）是PD-1抑制剂在淋巴瘤获批的第二个适应证。有研究提示[9]，PMBCL与cHL遗传学背景相近，普遍存在PD-L1（9p24.1）异常。基于KEYNOTE-170研究，帕博利珠单抗获得FDA R/R PMBCL适应证批准。在帕博利珠单抗治疗R/R PMBCL的3年随访结果更新，显示中位随访43.1个月，76%患者DoR＞36个月，时间较长是其优势。

在纳武利尤单抗联合CD30单抗治疗R/R PMBCL的CheckMate 436研究中[10]，中位随访11.1个月，ORR为73%，CR为37%。纳武利尤单抗和BV之间可能存在协同效应，且具有强抗肿瘤活性，应该考虑作为桥接治疗。纳武利尤单抗联合BV可使R/R PMBL患者获得持续缓解和长期生存获益。该方案可以作为R/R PMBL患者的治疗选择。

在PD-1抑制剂联合GVD方案治疗R/R PMBCL研究中[11]，共招募27例可评估反应的患者，ORR为74%，其中 56% 为CR。估计的2年PFS率和OS率分别为48.2%和81.5%。该方案效果并不劣于其他方案，甚至有更好的CR率。

3 其他类型淋巴瘤

CheckMate 436研究主要探讨纳武利尤单抗联合BV治疗R/R 纵隔灰区淋巴瘤（mediastinal gray zone lymphoma，MGZL）的疗效：共纳入10例患者，结果显示，ORR为70%，5例患者达CR，均桥接移植。中位随访12.6个月后，6个月OS为80%。

近5年来关于B-NHL中PD-1/PD-L1研究进展有限。PD-1/PD-L1单药在B-NHL整体并未取得突破，尽管探索有成败，但是呈现出下述探索方向：

PD-1/PD-L1的应用转向某些特定类型B-NHL，如PMBCL、原发性睾丸淋巴瘤（primary testicular lymphoma，PTL）、原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）显示出积极的信号；PD-1/PD-L1的应用转向某些特定阶段，如慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia,CLL）发展到Richter转化时期；PD-1/PD-L1的应用转向联合治疗，如与CD20单抗的联合可能有协同作用，在部分B-NHL种类中可能有积极的效果，如存在免疫丰富的微环境的滤泡性淋巴瘤中（follicular lymphoma，FL）。

在T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-cell non-Hodgkin’s lymphoma，T-NHL）中，结合近年来PD-1/PD-L1抑制剂单药在复发难治性T细胞淋巴瘤（recurrent/ refractory T-cell lymphoma，R/R PTCL）中的研究[12-14]，总体来看，PD-1/PD-L1抑制剂单药在R/R PTCL中抗肿瘤活性一般，ORR 17.0%～36.3%，完全缓解率（complete response rate，CRR）为0～27%，中位无进展生存期（median PFS，mPFS）为2.5～3.2个月。

2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）口头汇报中提到，在信迪利单抗治疗R/R NK/T淋巴瘤的扩展随访中，中位随访时间为26.9 (23.3～28.6) 个月，中位OS（median OS，mOS）尚未达到，2年OS 率为78.6% ，观察到患者的生存期明显延长。

此外，基于PD-1/PD-L1免疫逃逸机制之外是否同时还存在其他促进肿瘤生长的新机制，本研究团队开展了相关研究。研究发现[15]，PD-L1与p-AKT在DLBCL组织中表达呈正相关，且PD-1/PD-L1可直接激活AKT/mTOR癌基因信号通路，其表达越高、患者分期越晚。而血浆PD-L1水平越高，NK/T淋巴瘤患者经一线治疗后ORR越低。血浆PD-L1水平与组织匹配度极高。但这是否可作为患者预后不良的生物标志物，仍有待进一步研究。

4 结语与展望

尽管目前免疫治疗在抗肿瘤方面取得一定突破，但耐药的发生仍不可避免。关于耐药机制，目前尚未明确。肿瘤抗原呈递过程被破坏、INF-γ敏感性丧失、新生抗原被清除、肿瘤介导的免疫抑制、其他免疫检查点的表达均可能是耐药的发生机制之一。因此，未来亟需更多的免疫检查点加入到淋巴瘤的研究中。免疫分子新通路和肿瘤免疫逃逸新机制、耐药机制、更多更准确的生物标志物仍需探索，这样才能扩大治疗的适应证，更好地探索联合治疗方案。