114例成人肺炎克雷伯菌血流感染的临床特征及预后

黄丽萍， 林嘉萍， 余雪莹， 张 驰， 李鸿茹， 陈愉生

血流感染是临床上常见的严重感染，而肺炎克雷伯菌是一种临床常见致病菌，可引起包括血流感染在内的多种部位感染。近年来，肺炎克雷伯菌引起的血流感染呈逐年上升趋势[1]，《2018至2019年度全国血流感染细菌耐药监测报告》显示[2]，肺炎克雷伯菌分离率在血流感染中的占比仅次于大肠埃希菌，其检出率从2014年的11.9%上升至2019年的17.0%。文献报道显示肺炎克雷伯菌血流感染死亡率高达20.6%～28.2%[3-5]，而碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）血流感染死亡率甚至可高达41%[6]，因此，肺炎克雷伯菌血流感染严重威胁患者的生命健康。本研究收集福建省立医院成人肺炎克雷伯菌血流感染及非血流感染患者的临床资料，回顾性分析肺炎克雷伯菌血流感染患者的临床特征及其死亡的危险因素，为临床对肺炎克雷伯菌血流感染患者进行早期预防和有效治疗，降低死亡率，改善预后提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收 集2017年6月1日—2019年5月31日我院单一肺炎克雷伯菌血流感染成人住院患者114例作为观察组，肺炎克雷伯菌非血流感染患者335例作为对照组，通过查阅电子病历，收集患者的临床资料。观察组纳入标准：①年龄≥18周岁；②符合肺炎克雷伯菌血流感染诊断标准[7]，且明确为致病菌；③住院病历资料完整，如同一患者多次培养阳性，则取第1次阳性时的临床资料。对照组纳入标准：①年龄≥18周岁；②非血流感染的其他感染部位（包括肺部感染、泌尿系统感染、腹腔感染、肝脓肿等）标本检出单一肺炎克雷伯菌（非血液标本），且明确为致病菌；③住院病历资料完整，如同一患者多次培养阳性，则取第1次阳性时的临床资料。排除标准：①合并其他病原微生物血流或非血流感染；②住院时间＜48 h。

1.2 临床资料及定义

收集患者人口学特征（性别、年龄、入住科室），基础疾病（高血压、糖尿病、冠心病、慢性心功能不全、慢性肺部疾病、恶性肿瘤、慢性肾功能不全、脑血管疾病、风湿免疫性疾病），3个月内手术史，抗菌药物暴露（发病前1个月内使用该抗菌药物超过5 d），发病前1个月使用激素及免疫抑制剂（糖皮质激素使用的定义为：泼尼松≥15 mg/d或等效激素剂量，使用时间＞7 d），感染部位，发病前3 d侵袭性操作（留置导尿管、留置中心静脉导管、有创机械通气），起病时急性生理与慢性健康(APACHE Ⅱ) 评分，是否入住ICU，并发症[多脏器功能障碍综合征（MODS)、脓毒性休克]，抗感染治疗方案，细菌培养及药敏结果，28 d预后情况。

MODS定义为原无脏器功能障碍的患者在遭受急性损害后，同时或在短时间内相继出现两个以上器官系统的功能障碍以致机体内环境的稳定必须靠临床干预才能维持的综合征。脓毒性休克定义为脓毒症患者经充分容量复苏后仍存在持续性低血压，同时需缩血管药物维持平均动脉压（MAP）≥65 mmHg且存在组织低灌注表现（血清乳酸水平＞2 mmol/L，皮肤花斑或瘀斑，毛细血管再充盈时间延长）。在得到血培养药敏结果前的抗感染方案定义为经验性治疗方案，经验性抗感染治疗3 d后症状及体征未见改善定义为经验性治疗失败。APACHE Ⅱ评分用于评估患者在血流感染时的病情危重程度。

1.3 菌株鉴定及药敏试验

血培养使用BacT/Alert 3D全自动血培养仪及配套血液细菌培养瓶进行细菌培养，阳性标本应用法国生物梅里埃公司的VITEK-2全自动细菌分析仪进行菌株鉴定及药敏分析，测定最低抑菌浓度（MIC），药敏结果根据美国临床和实验室标准化协会（CLSI）2017年版标准（M100-S27）判定，结果用敏感、中介、耐药表示。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计数资料用例数表示，符合正态分布的计量资料用x±s表示，不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）表示。计数资料根据入组病例数行卡方检验或Fisher确切概率法；满足正态分布的计量资料行独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料采用非参数秩和检验（Wilcoxon）。单因素分析有统计学意义的变量（P＜0.1的指标）纳入多因素二元logistic回归分析，计算死亡危险因素的优势比（OR）和95%CI。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基本特征

纳入114例成人肺炎克雷伯菌血流感染的患者来源科室以ICU（28.95%，33/114）为主，其次为肝胆外科（14.91%，17/114）及消化内科（14.04%，16/114）。114例肺炎克雷伯菌血流感染中108例有原发感染灶，有43.52%（47/108）存在≥2个原发感染灶。原发感染灶包括肺部感染、泌尿系统感染、肝脓肿、胆囊炎、胆管炎、胰腺炎、腹腔感染等；原发感染灶以肺部感染为主（41.23%，47/114），其次为泌尿系统感染（28.07%，32/114）和肝脓肿（21.93%，25/114）。114例肺炎克雷伯菌血流感染患者中有42.98%（49/114）合并有脏器功能损害，主要累及肾脏（28.07%，32/114）、肺部（28.07%，32/114）、心脏（27.19%，31/114）、凝血系统（21.93%，25/114）及肝脏（20.18%，23/114），合并2个以上脏器系统损害的占32.46%（37/114），胃肠道及神经系统损害相对少见，约8.77%（10/114）。335例肺炎克雷伯菌非血流感染患者原发感染灶分布如下：肺部感染（61.49%，206/335）、泌尿系统感染（25.97%，87/335）、胆道感染（5.37%，18/335）、肝脓肿（5.07%，17/335）、腹盆腔感染（1.19%，4/335）、皮肤/软组织感染（0.90%，3/335）。

观察组与对照组两组间年龄、性别、CRKP感染例数差异未见统计学意义（P＞0.05）。在基础疾病方面，观察组患者合并恶性肿瘤的比例明显升高[28.07%（32/114） 对14.63%（49/335）]，而对照组患者合并冠心病和脑血管疾病的比例更高，差异具有统计学意义（P＜0.05），在高血压病、糖尿病、慢性心功能不全、慢性肺部疾病、慢性肾功能不全、风湿免疫性疾病方面，两组差异无统计学意义。与非血流感染患者相比，肺炎克雷伯菌血流感染患者合并MODS及发生脓毒性休克的比率更高，且具有更高的28 d死亡率，差异具有统计学意义。见表1。

表1 （续）Table 1（continued）

表1 肺炎克雷伯菌血流感染组与非血流感染组临床特征Table 1 Clinical characteristics of patients compared in terms of K. pneumoniae bloodstream infection and K. pneumoniae non-bloodstream infection

2.2 肺炎克雷伯菌血流感染的危险因素

对114例肺炎克雷伯菌血流感染和335例肺炎克雷伯菌非血流感染患者的临床特征进行单因素分析，并将P值＜0.1的指标行多因素二元logistic回归分析，结果表明合并恶性肿瘤、中心静脉置管、合并肝脓肿是血流感染发生的独立危险因素。见表2。

表2 肺炎克雷伯菌血流感染危险因素多因素logistic分析Table 2 Multivariate logistic analysis of risk factors for occurrence of K. pneumoniae bloodstream infection

2.3 血流感染肺炎克雷伯菌的药敏试验

药敏结果显示，血流感染肺炎克雷伯菌对头孢唑林和头孢曲松的耐药率较高，分别为45.61%和41.23%，对头孢替坦耐药率最低，为10.53%。见图1。114例血流感染肺炎克雷伯菌中，23例为CRKP感染，占20.18%；23株CRKP菌株进行了替加环素药敏试验，其中2株为中介，其余21株均为敏感。

图1 114例血流感染肺炎克雷伯菌的药敏情况Figure 1 Resistance rates of 114 K. pneumoniae strains isolated from bloodstream infection to antimicrobial agents

2.4 肺炎克雷伯菌血流感染的抗感染治疗方案

91例碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌（CSKP）血流感染患者的初始经验性抗感染治疗方案主要为单用碳青霉烯类、第三代头孢菌素类及喹诺酮类药物。其中，碳青霉烯类药物的使用率高达49.45%（45/91），头孢菌素类药物使用率为24.18%（22/91），喹诺酮类药物占17.58%（16/91）。23例CRKP血流感染患者初始经验性治疗以碳青霉烯类药物单用（43.48%，10/23）或联合其他类抗菌药物为主（26.09%，6/23）。肺炎克雷伯菌血流感染初始经验性治疗失败率为17.54%（20/114），其中CRKP血流感染初始经验性治疗失败率为

52.17%（12/23）。

根据血培养及药敏结果调整后的抗感染治疗方案中，在CSKP血流感染患者中，碳青霉烯类抗生素的使用率达62.64%（57/91），其中有3例为碳青霉烯类联合其他抗生素。CRKP血流感染患者的治疗方案以单用替加环素（21.74%，5/23）或替加环素联合其他抗生素（52.17%，12/23）为主。

2.5 肺炎克雷伯菌血流感染死亡危险因素分析

114例肺炎克雷伯菌血流感染患者根据28 d病情转归情况可分为生存组85例，死亡组29例，28 d死亡率为25.44%（29/114），其中CRKP血流感染患者的死亡率高达69.57%（16/23），而CSKP血流感染患者的死亡率为14.29%（13/91）。单因素分析示，两组在年龄、性别、基础疾病方面差异无统计学意义，见表3。多因素二元logistic回归分析示，存在≥2个原发感染病灶、CRKP感染及APACHEⅡ评分≥10分是肺炎克雷伯菌血流感染患者死亡的独立危险因素，见表4。

表3 肺炎克雷伯菌血流感染患者死亡危险因素的单因素分析Table 3 Univariate analysis of risk factors for mortality in patients with K. pneumoniae bloodstream infection

表4 肺炎克雷伯菌血流感染患者死亡危险因素的多因素logistic分析Table 4 Multivariate logistic analysis of risk factors for mortality in patients with Klebsiella pneumoniae bloodstream infection

3 讨论

肺炎克雷伯菌血流感染是一种发病率高且死亡率高的严重感染性疾病，既往研究显示，肺炎克雷伯菌血流感染多伴发器官损害，住院天数长且住院费用高，给社会带来严重的疾病负担[8]。本研究114例肺炎克雷伯菌血流感染患者中有42.98%合并有脏器功能损害，与肺炎克雷伯菌非血流感染患者相比，肺炎克雷伯菌血流感染患者预后差，更易合并MODS及发生脓毒性休克，且具有更高的28 d死亡率，与其他研究结果大致相仿[9-10]。本研究发现，合并恶性肿瘤是肺炎克雷伯菌发生血流感染的独立危险因素，与Meatherall等[11]研究结果一致，考虑可能与恶性肿瘤患者常伴有抗肿瘤治疗而引起免疫功能低下有关。本研究发现约21.93%的肺炎克雷伯菌血流感染患者合并肝脓肿，与Tsay等[12]研究报道相仿，本研究还发现合并肝脓肿是发生肺炎克雷伯菌血流感染的独立危险因素，因而临床上对肝脓肿患者发生血流感染应有所警惕。我院114例血流感染肺炎克雷伯菌的来源科室以ICU为主，Giannella等[13]研究表明入住ICU是肺炎克雷伯菌血流感染发生的独立风险，而本研究未发现入住ICU与肺炎克雷伯菌血流感染的发生有关，考虑可能与本研究纳入的肺炎克雷伯菌非血流感染病例多合并心脑血管疾病，导致非血流感染组ICU入住率高有关。

本研究发现初始经验性治疗失败是肺炎克雷伯菌血流感染死亡的影响因素，有研究表明[14]，早期合理使用抗菌药物治疗将显著提高肺炎克雷伯菌血流感染的临床预后。本研究114例血流感染肺炎克雷伯菌中，23例为CRKP，占20.18%，与全国血流感染细菌耐药监测结果一致[2]。91例CSKP血流感染患者初始经验性抗感染治疗的失败率为8.79%，分析其经验性抗感染治疗方案发现碳青霉烯类药物占49.45%，第三代头孢菌素类药物及喹诺酮类抗菌药物使用率分别为24.18%和17.58%，而药敏结果显示我院血流感染肺炎克雷伯菌对头孢曲松及喹诺酮类药物的耐药率均较高，但对头孢他啶和头孢替坦的耐药率较低，提示我院临床上针对CSKP血流感染患者，可考虑选用耐药率更低的头孢他啶和头孢替坦，也在一定程度上减少碳青霉烯类抗生素的暴露。孙武铭等[15]研究发现以美罗培南为基础的抗感染治疗方案对CRKP所致血流感染疗效差，而Zhou等[16]研究认为，当美罗培南的MIC值≤8 mg/L时，以碳青霉烯类为基础的治疗对碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）血流感染具有较好的治疗效果。本研究23例CRKP血流感染患者初始经验性治疗中单用碳青霉烯类药物占43.48%，初始经验性治疗失败率高达52.17%，考虑与本研究亚胺培南对23株血流感染CRKP中有20株的MIC值≥16 mg/L有关。本研究发现CRKP感染是肺炎克雷伯菌血流感染死亡的独立危险因素，与其他报道一致[10，17]。本研究中CRKP血流感染患者的28 d死亡率高达69.57%，明显高于其他文献报道[18]，考虑可能与CRKP患者初始经验性抗感染治疗失败率高，未能得到及时有效抗感染治疗有关。本研究还发现高APACHEⅡ评分及存在多部位原发感染灶是肺炎克雷伯菌血流感染死亡的独立危险因素，高APACHEⅡ评分体现了病情的危重情况，说明肺炎克雷伯菌血流感染致病情危重是其死亡的危险因素，这与其他学者的研究结果相同[5，19]，临床上应警惕合并多部位感染及病情危重的肺炎克雷伯菌血流感染患者发生死亡的风险。

替加环素因具有广谱抗菌作用和优异的体外抗菌活性，目前被临床广泛用于治疗混合感染及多重耐药菌引起的感染，然而替加环素在肺炎克雷伯菌血流感染中的疗效仍存在争议。Chang等[10]研究结果显示，与碳青霉烯类抗生素不联合替加环素相比，碳青霉烯类抗生素联合替加环素治疗并未改善CRKP血流感染患者的生存率。有文献报道，替加环素在血液内浓度分布较低，在治疗血流感染CRKP时需要高剂量或双倍剂量给药，高剂量替加环素治疗能显著提高患者的生存时间[20]。有研究发现[21]，当替加环素的MIC值为0.75～2 mg/L时，替加环素单药治疗CRKP血流感染的死亡率为50.9%，明显高于MIC≤0.5 mg/L组20%的死亡率。本研究中，我院CRKP血流感染的针对性抗感染方案主要为单用替加环素或替加环素为主的联合治疗，替加环素的维持剂量主要为50～100 mg/次，每12小时1次，而替加环素对21株敏感CRKP的MIC值为1～2 mg/L的占比高达80.95%。故提示临床医生应谨慎选择替加环素用于治疗CRKP血流感染，使用时还应充分考虑其MIC值及用药剂量。Shen等[22]研究发现，与基于替加环素为主的治疗相比，基于多黏菌素B为主的治疗患者生存率更高，然而本研究纳入的肺炎克雷伯菌血流感染病例中仅有1例使用多黏菌素B，未进一步对比分析。此外，研究发现有效的抗感染治疗能降低CRKP血流感染的死亡率，与单药治疗相比，联合治疗能减低死亡率[23]；然而也有研究认为联合治疗并不改善CRKP血流感染的30 d全因死亡率，联合治疗仅在具有高死亡评分的患者中获益[24]。由于本研究纳入的CRKP病例数较少，未能进一步行联合治疗和单药治疗的亚组分析。

迄今，关于肺炎克雷伯菌血流感染的用药方案并没有一个明确的指导建议， 临床上治疗用药多根据耐药情况、是否为CRKP及患者病情危重程度而定，需要通过进一步的随机对照试验来评估肺炎克雷伯菌血流感染的有效治疗方案。由于本研究病例数有限，未对不同耐药类型的肺炎克雷伯菌及根据肺炎克雷伯菌血流感染病情危重情况分层进一步探讨用药具体策略，这有待后续进一步扩大样本量后研究、补充。此外，由于本研究是回顾性、单中心研究，可能存在数据偏倚等不足。