Ahmed青光眼引流阀联合抗VEGF药物治疗新生血管性青光眼疗效的Meta分析

林 彬，陈龙龙，李东侃

0引言

青光眼是全球第一大不可逆性致盲性眼病，加上该疾病发展隐匿，早期较难发现，当患者感到不适而就医时大多已经发展至中晚期。新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)便是一种破坏性强、致盲率高的难治性青光眼，视网膜中央静脉阻塞、眼缺血综合征、糖尿病视网膜病变等均可因眼底缺血缺氧进而引起NVG，眼压升高又进一步加剧眼底血氧的匮乏，形成恶性循环[1]。目前，降眼压治疗仍是延缓青光眼进展的最有效办法。因虹膜及房角组织中存在新生血管、结缔组织膜，通过传统的外引流手术治疗来降低眼压易导致术中、术后前房出血等并发症反复，术后眼压控制欠佳，进而导致NVG临床治疗效果差，因此亟需一种新的治疗方法或新的联合治疗方案来提高该病的治愈率。促使血管形成的刺激因子与抑制因子失衡是虹膜、房角血管形成的关键因素[2]。随着雷珠单抗、贝伐单抗等抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物在临床眼科中的广泛应用，研究者们发现在玻璃体腔内注射抗VEGF药物可以改善NVG患者眼底缺血、缺氧，抑制虹膜、房角新生血管，并在一定程度上进一步降低术后眼压。Ahmed青光眼引流阀(Ahmed glaucoma valve,AGV)是通过Moheno前房引流物改良而来[3]，其结构中有一个硅胶材质的弹性阀门，它的作用是在结膜组织于引流盘表面形成包裹之前，保证前房的房水不会被过度引流，只有当眼压上升至10mmHg以上时，弹性阀门才会开放引流[4]，借此可以进一步预防术后低眼压所致脉络膜脱离等并发症的发生，这是其相较于EX-PRESS引流器的优势所在。因此AGV植入术已成为目前公认的难治性青光眼首选治疗方式[5]。目前临床上也有越来越多的研究者开始探讨Ahmed青光眼引流阀植入术联合抗VEGF药物玻璃体腔注射是否能对NVG患者带来更好的治疗效果，但结论尚不统一。本研究旨在通过检索筛选高质量的临床研究，采用Meta分析的方式来评估玻璃体腔内注射抗VEGF药物联合AGV植入术相对于单纯AGV植入术治疗NVG的安全性和有效性，以期为临床治疗方法的选择提供较为可靠的依据。

1资料和方法

1.1资料

1.1.1文献检索策略使用计算机检索PubMed、Cochrane Library、美国科学引文索引数据库(SCI)、中国知网(CNKI)、万方数据库等。中文检索采用主题词模糊检索，检索词包括：“雷珠单抗”“贝伐单抗”“抗VEGF”“新生血管性青光眼”“青光眼”“青光眼引流阀”或“Ahmed引流阀”。英文检索采用主题词和自由词进行检索，检索词包括:Ranibizumab、Bevacizumab、anti-VEGF、VEGF；Neovascular Glaucoma、Neovascular Glaucomas、Neovascular、Glaucoma、Glaucomas；Ahmed、Ahmed Valve、Ahmed Glaucoma Valve、Glaucoma Valve，检索条目根据不同数据库做相应调整。无法获取全文或原始数据的文献通过邮件索取。检索时限均为自建库起至2021-07-20。

1.1.2文献纳入标准(1)研究类型：研究方法为前瞻性或回顾性队列研究；(2)研究对象：明确诊断为NVG的患者；(3)干预措施：AGV植入联合玻璃体腔内抗VEGF药物注射(雷珠单抗或贝伐单抗)对比单纯AGV植入术；(4)结局指标：术后不同时段眼压、术后最佳矫正视力、手术成功率、术后仍需使用的抗青光眼药物数量。

1.1.3文献排除标准(1)没有控制“玻璃体腔内注射抗VEGF药物”为唯一变量的研究；(2)纳入总样本量过少的研究；(3)文献质量评估得分过低的研究；(4)排除文献、综述及述评类文献；(5)非临床研究，如分子生物学研究、动物模型研究等；(6)未设有对照组的研究；(7)检测结果数据缺乏、模糊不可收集的研究；(8)基于同样数据基础上重复发表的研究。

1.2方法两位评估员按纳入及排除标准独立筛选文献、提取数据。内容包含：主要(第一)作者姓名、文章发表年份、发表语言、研究类型；患者的年龄、性别、样本量、随访时间；手术方法、术前眼压、术前视力、术后各阶段眼压、术后视力、手术成功率、术后仍需使用抗青光眼药物的数量。对前瞻性对照试验采用Cochrane系统评价手册5.1版进行文献质量评价，对回顾性队列研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文献质量评价量表进行文献质量评价。

统计学分析：运用STATA16.0和RevMan5.3软件行Meta分析。异质性检验采用CochranQ检验，并用I2定量评估异质性的大小，当I2<50%，P>0.1时则认为该部分所纳入的文献原始数据间异质性较小，选用固定效应模型进行原始数据整合；若I2≥50%，P≤0.1时表明纳入文献的原始数据间异质性较大，需采用随机效应模型进行原始数据整合。本研究还通过STATA软件所得敏感性分析结果，逐个剔除一篇或多篇纳入的文献再进行效应量合并，观察其同质性及合并结果是否发生变化。若发生变化，则分析异质性来源。计量资料采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)和二分类变量如相对危险度(relative risk，RR)及其95%置信区间(confidence interval，CI)为疗效分析统计量，Meta分析结果以森林图显示。因使用漏斗图检验发表偏倚较主观，故使用egger检验对发表偏倚进行评估，P<0.05为差异具有统计学意义，即存在发表偏倚。

2结果

2.1文献检索结果最终将2013～2019年的10篇文献[6-15]纳入Meta分析。文献筛选的过程见图1。纳入文献的基本资料见表1。

图1 文献筛选的流程及结果。

2.2纳入研究的质量评价对前瞻性对照试验采用Cochrane系统评价手册5.1版进行文献质量评价，对回顾性队列研究采用NOS文献质量评价量表进行文献质量评价，结果均为中高质量。

2.3Meta分析结果

2.3.1术前眼压纳入10篇文献，共计490眼，雷珠单抗亚组内(WMD=-1.23, 95%CI：-3.15,0.69，P=0.21)与贝伐单抗亚组内(WMD=0.01，95%CI：-2.25,2.27，P=0.99)以及两个亚组间(WMD=-0.71，95%CI：-2.17,0.75，P=0.34)的术前眼压差异均无统计学意义，见图2。因此可认为各研究试验组与对照组间的术前基线眼压无差异。通过I2得知原始数据间异质性低，无需敏感性分析，同时egger检测得出P=0.302，说明这10篇文献不存在发表偏倚，即各研究的术前眼压数据真实可靠。

图2 试验组与对照组术前眼压对比森林图。

2.3.2术后眼压

2.3.2.1术后1wk眼压共有7篇记录了术后1wk眼压，其中雷珠单抗亚组4篇，共计240眼，贝伐单抗亚组3篇，共计121眼。因数据异质性不同，分别采用随机效应模型整合雷珠单抗亚组数据(WMD=-7.23，95%CI：-10.10,-4.37，P<0.00001)，采用固定效应模型整合贝伐单抗亚组数据(WMD=-1.85，95%CI：-2.92,-0.79，P=0.0007)，均提示试验组与对照组的差异有统计学意义。因雷珠单抗亚组异质性较大，根据敏感性分析结果逐一剔除文献，发现均不明显改变I2，且最终结论一致，使用egger检验得出P=0.844，说明该部分结论可靠，稳定性良好。

2.3.2.2术后1mo眼压共有8篇文献对术后1mo的眼压进行了测量，其中雷珠单抗亚组5篇，共计250眼，贝伐单抗亚组3篇，共计121眼。使用随机效应模型对各文献数据进行整合，提示AGV植入联合玻璃体腔雷珠单抗注射较单纯行AGV植入术降眼压效果更加显著(WMD=-3.62，95%CI：-6.10,-1.15，P=0.004)，联合使用贝伐单抗则无明显差异(WMD=-3.01，95%CI：-7.30,1.28，P=0.17)，见图3。

图3 试验组与对照组术后1mo眼压对比森林图。

因此部分两个亚组的异质性都较高，故行敏感性分析，见图4。逐一剔除可能影响结果的文献，发现当剔除Mahdy等[15]的研究后，贝伐单抗亚组异质性检验P=0.64，I2=0%，仔细阅读3篇文献，发现三者均在术前尽可能对患者进行全视网膜光凝(panrentinal photocoagulation,PRP)，但是Mahdy等在筛选患者时排除了既往曾进行过PRP治疗的患者，而另外2篇文章则没有在这方面进行设限，这属于方法学异质性。在剔除该文献的基础上改为固定效应模型对贝伐单抗亚组数据进行整合，仍支持原结论。使用egger检验对发表偏倚进行评估，提示P值为0.944，故不存在明显的发表偏倚，结论真实可靠。

图4 记录有术后1mo眼压文献的敏感性分析。

2.3.3术后最佳矫正视力所纳入的10篇文献中有5篇文献涉及术后最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)的连续变量数据统计(均采用LogMAR视力记录法)，共计205眼。使用固定效应模型对各文献数据进行整合。最终提示AGV植入联合玻璃体腔抗VEGF药物注射术后最佳矫正视力较单纯性AGV植入术无明显提高(WMD=-0.02，95%CI：-0.13,0.09，P=0.71)。egger检验P=0.081，即不存在明显的发表偏倚，结论可信度较高。

2.3.4手术治疗成功率共有8篇文献对手术成功率进行了统计，其中雷珠单抗亚组5篇，共计191眼，贝伐单抗亚组3篇，共计84眼。雷珠单抗亚组使用固定效应模型整合数据，提示AGV植入联合玻璃体腔雷珠单抗注射术较单纯性AGV植入术的手术成功率有显著提高(RR=1.20，95%CI：1.03,1.39，P=0.02)。其中贝伐单抗亚组I2=63%，对其单独行随机效应模型数据整合，提示试验组与对照组间的差异不存在统计学意义(RR=1.28，95%CI：0.86,1.92，P=0.23)。考虑到其异质性相对较高，需进行敏感性分析后整合数据再进一步讨论。敏感性分析见图5，逐一剔除贝伐单抗亚组中可能影响结果的文献，发现Mahdy等[15]的研究对异质性检验结果影响较大，主要考虑在贝伐单抗亚组中仅该项研究采用前瞻性随机对照研究，而另外两项研究则采用的是回顾性队列研究，由此造成方法学异质性。在剔除该研究后贝伐单抗亚组数据P=0.29，I2=10%，行固定效应模型整合各效应值，结论不变(RR=1.07，95%CI：0.79,1.43，P=0.67)，见图6。因此我们可以得出AGV植入联合玻璃体腔内贝伐单抗注射与否对手术成功率无明显影响。使用egger检验对发表偏倚进行评估，提示P值为0.773，故该部分不存在明显的发表偏倚。

图5 记录有手术成功率的文献敏感性分析。

图6 试验组与对照组手术治疗成功率对比森林图。

2.3.5术后降眼压用药数量共有5篇文献对术后仍需使用抗青光眼药物的数量做了记录，其中雷珠单抗亚组2篇，共计90眼，贝伐单抗亚组3篇，共计120眼。使用固定效应模型对各文献数据进行整合。得出AGV植入联合玻璃体腔贝伐单抗注射术后抗青光眼药物的使用数量较单纯性AGV植入术明显减少(WMD=-0.65，95%CI：-0.90,-0.40，P<0.00001)，雷珠单抗在此方面效果不明显(WMD=-0.26，95%CI：-0.60,0.08，P=0.13)，见图7。I2=0%，egger检验P值为0.532，该部分结论可靠。

图7 试验组与对照组术后仍需使用抗青光眼药物的数量对比森林图。

3讨论

本Meta分析共纳入10篇文献，分析对比AGV植入联合玻璃体腔抗VEGF药物注射术相较于单纯性AGV植入术在治疗NVG的效果上是否有差异。相较于以往类似文献，本研究扩大文献筛选范围，增加原始文献纳入量，严格筛选条件，同时不仅仅关注眼压变化情况，还从术后视力、手术成功率、术后仍需使用降眼压药水数量等更多维度对疗效进行评价。

本研究发现AGV植入联合玻璃体腔抗VEGF药物注射术后1wk，1mo的眼压较单纯性AGV植入术的有明显下降，这与陈帅征等[16]的研究结果大致相同。早已有研究发现NVG患者行单纯玻璃体腔抗VEGF药物注射后可有明显的眼压下降[17]，这一效果与AGV植入术相协同。

本研究还发现与单纯性AGV植入术相比，联合玻璃体腔抗VEGF药物注入并不能提高术后BCVA。并且联合贝伐单抗不会明显提高手术的成功率，而雷珠单抗在这方面卓有成效。但在术后仍需使用的抗青光眼药物数量方面，二者的表现却又恰恰相反。这可能是因为贝伐单抗是完整的单克隆抗体，分子量较大，而雷珠单抗是一种重组人源化IgG同工型单克隆抗体碎片，分子量更小，仅为贝伐单抗的1/3，这就决定其视网膜穿透能力强于贝伐单抗[18]。正因为如此，贝伐单抗入血，并在血液中代谢的时间更长[19]。

需要注意的是，虽然联合抗VEGF药物可以给AGV植入术带来更多的益处，但其带来的一些风险也是不容忽视的。长期反复使用抗VEGF药物会导致血液中的VEGF受抑制，这会导致许多并发症的发生。既往曾有报道，系统性的抑制VEGF可能会引起高血压、心血管事件、伤口愈合差以及蛋白尿的发生，尤其是对于有糖尿病的患者而言风险更高[20]。因此从全身安全性考虑而言，无疑雷珠单抗优于贝伐单抗。

综上所述，行AGV植入联合玻璃体腔抗VEGF药物注射的疗效总体上优于单纯AGV植入术。本研究所存在的一些局限性：(1)缺乏灰色文献资料，纳入研究数量较少，有些合并效应量存在一定发表偏倚、检验效能不足等，可能对结果产生影响；(2)不同NVG患者的原发病各不相同，有糖尿病视网膜病变、视网膜分支静脉阻塞、眼缺血综合征等，不同原发病可能对手术治疗效果产生不同影响，这些均为潜在的混杂因素；(3)此次文献纳入标准中并没有对是否行PRP进行筛选，并且即使在有进行PRP治疗的文献中也均表示“尽可能行PRP治疗”，因此不同患者的手术疗效也可能受此影响；(4)纳入的研究在NVG的分型、手术处理的细节如丝裂霉素C(mitomycin C,MMC)浓度以及术后护理均无法做到统一，这可能会对最终数据产生不同程度的影响；(5)各研究所开展的国家、人种有所不同，其发表的刊物级别不同，对研究对象的筛选标准也不同，可能也会因此产生一些混杂因素。基于上述因素，本研究得出的结论还需要谨慎对待，未来仍需要扩大研究对象，纳入更多的前瞻性、多中心的随机临床对照研究来进一步支持相关结论。