拉贝洛尔、硝苯地平联合硫酸镁治疗妊娠高血压的效果及对IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IGFBP-1的影响

阮舆鑫 陈敦雁

1.福建省立医院南院妇产科，福建福州 350000；2.福建医科大学省立临床医学院，福建福州 350000

妊娠高血压（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）为女性特有的疾病，在我国的发病率约为10%。患者出现高血压、尿蛋白、水肿等，严重者头痛眼花、恶心呕吐、肝肾受损，甚至出现抽搐、昏迷症状，会对妊娠结局造成不利影响[1]。胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）又名生长介质，可介导生长激素的促进生长作用；胰岛素样生长因子-Ⅱ（IGF-Ⅱ）是第一个被证实的内源性印迹基因，对滋养细胞入侵具有重要调控作用；而胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）是人体内重要的内分泌激素，可通过调节IGF的活性影响滋养细胞的浸润。学者研究发现，子痫前期和子痫孕妇的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IGFBP-1会发生相应变化，提示受损滋养细胞浸润可能与子痫前期发病具有相关性[2]。本研究采用拉贝洛尔、硝苯地平联合硫酸镁治疗HDCP，观察治疗效果及对IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IGFBP-1的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年11月至2020年11月福建省立医院南院（我院）妇产科收治的127例HDCP患者，在妊娠20周后两次测量收缩压（SBP）/舒张压（DBP）≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），符合《妊娠期高血压疾病诊疗指南》的相关诊断标准，其中轻度高血压的SBP/DBP为140～159/90～109 mmHg，重度高血压的SBP/DBP≥160/110 mmHg[3]。按照随机数表法分为对照组63例和研究组64例。对照组年龄22～37岁，平均（26.84±2.27）岁；孕周20～34周，平均（27.31±2.34）周；病程16～73 d，平均（35.28±3.16）d；其中轻度54例，重度9例。干预组年龄23～38岁，平均（26.87±2.28）岁；孕周20～34周，平均（27.38±2.35）周；病程15～74 d，平均（35.31±3.17）d；其中轻度55例，重度9例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本研究已得到医院医学伦理委员会审批（批准文号：JS-AG-2018-017），患者已签署知情同意书。

纳入标准：年龄20～40岁；孕周≤34周；认知正常，意识清楚；生命体征平稳；知情同意本研究。排除标准：患原发性高血压者；B超显示胎儿异常者；重要脏器功能障碍者；患泌尿、血液、神经、心血管系统疾病者；对本研究药物过敏者；近期使用过其他降压药者；中途转院治疗者；终止妊娠者。

1.2 方法

对照组使用硫酸镁+硝苯地平治疗，25%硫酸镁注射液（陕西健民制药有限公司生产，国药准字H61023425，规格：10 ml∶ 2.5 g）20 ml，用 5% 葡萄糖注射液100 ml稀释，静脉滴注，滴注时间≤30 min；之后维持剂量为25%硫酸镁注射液40 ml+5%葡萄糖注射液500 ml，静脉滴注，1次/d；硫酸镁注射液总量＜25 g/d。硝苯地平片（北京太洋药业有限公司，国药准字 H11020887，规格：10 mg/片），口服，1～2片/次，根据患者血压和心率调整剂量，3次/d，硝苯地平总剂量≤60 mg/d。研究组使用硫酸镁+拉贝洛尔治疗，硫酸镁用量、用法同对照组；盐酸拉贝洛尔片（河南科伦药业有限公司，国药准字 H41025249，规格：50 mg/片），口服，1～2片/次，根据患者血压和心率调整剂量，3次/d，拉贝洛尔总剂量≤600 mg/d。以7 d为1个疗程，连续服用4个疗程。由于Mg属于重金属离子，过量使用可能引起中毒症状，所以需要严格控制有效治疗浓度（1.8～3.0 mmol/L），在使用硫酸镁期间每天监测患者的呼吸频率、尿量、血清镁、膝腱反射以及胎儿胎心，必要时检查心电图，以防发生镁离子中毒。一旦出现中毒症状，立即停止静滴硫酸镁，而且马上静脉缓慢推注10%葡萄糖酸钙液10 ml，推注时间5～10 min[4]。在整个治疗期间，患者注意休息，补充营养，控制饮食。

1.3 观察指标及评价标准

4周后比较两组患者的如下指标：①血压指标：SBP、DBP，使用电子血压计（欧姆龙健康医疗株式会社生产，型号：J710）测量；②生化指标：24 h尿蛋白水平（24 h rUprV，收集患者的24 h尿液）、B型钠尿肽（BNP，采用酶联免疫吸附法），使用全自动生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：BS-190）检测；③分娩后比较两组的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IGFBP-1水平（取脐血、羊水，采用酶联免疫吸附法测量）、顺产率、不良结局发生率（包括早产儿、胎儿窘迫、宫缩乏力、新生儿窒息、产后出血等）。

1.4 统计学分析

使用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，行t检验，不符合正态分布的计量资料用[M（P25，P75）]表示，则采用非参数Wilcoxon检验；等级资料用[n（%）]表示，采用Z检验；计数资料用 [n（%）]表示，行χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的血压指标比较

治疗前两组患者的血压指标比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗4周后研究组患者的SBP、DBP均低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 两组患者SBP和DBP比较（mmHg，±s）

表1 两组患者SBP和DBP比较（mmHg，±s）

注 SBP：收缩压；DBP：舒张压；1 mmHg=0.133 kPa

组别 n SBP DBP治疗前 治疗4周后 t值 P值 治疗前 治疗4周后 t值 P值对照组 63 154.49±10.82 138.60±8.75 4.193 0.044 97.58±5.69 89.54±5.19 3.964 0.047研究组 64 154.51±10.79 127.83±7.94 5.274 0.037 97.63±5.72 83.26±4.20 4.570 0.042 t值 0.139 3.976 0.216 3.982 P值 0.871 0.046 0.784 0.046

2.2 两组患者的生化指标比较

治疗前两组患者的24 h rUprV、BNP比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗4周后研究组患者的24 h rUprV、BNP均低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组患者的24 h rUprV、BNP比较（±s）

表2 两组患者的24 h rUprV、BNP比较（±s）

注 24 hrUprV：24 h尿蛋白水平；BNP：B型钠尿肽

组别 n 24 h rUprV（g）BNP（pg/L）治疗前 治疗4周后 t值 P值 治疗前 治疗4周后 t值 P值对照组 63 3.28±0.28 1.62±0.12 32.761 0.000 432.58±39.67 348.57±30.18 5.914 0.030研究组 64 3.26±0.28 1.18±0.10 47.853 0.000 439.61±39.69 257.24±21.36 27.690 0.000 t值 0.496 7.124 0.084 7.062 P值 0.518 0.023 0.935 0.024

2.3 两组患者脐血中的胰岛素样生长因子及结合蛋白水平比较

研究组患者脐血中的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ高于对照组，IGFBP-1低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 两组患者脐血中的胰岛素样生长因子及结合蛋白水平比较（ng/ ml，±s）

表3 两组患者脐血中的胰岛素样生长因子及结合蛋白水平比较（ng/ ml，±s）

注 IGF：胰岛素样生长因子；IGFBP-1：胰岛素样生长因子结合蛋白-1

组别 n IGF-Ⅰ IGF-Ⅱ IGFBP-1对照组 63 21.58±1.74 31.87±2.75 249.63±19.38研究组 64 25.03±2.16 36.94±3.29 228.07±17.26 t值 4.127 4.085 3.962 P值 0.043 0.044 0.048

2.4 两组患者羊水中的胰岛素样生长因子及结合蛋白水平比较

研究组患者羊水中的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ高于对照组，IGFBP-1低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表4。

表4 两组患者羊水中的胰岛素样生长因子及结合蛋白水平比较（ng/ ml，±s）

表4 两组患者羊水中的胰岛素样生长因子及结合蛋白水平比较（ng/ ml，±s）

注 IGF：胰岛素样生长因子；IGFBP-1：胰岛素样生长因子结合蛋白-1

组别 n IGF-Ⅰ IGF-Ⅱ IGFBP-1对照组 63 12.56±1.03 17.15±1.30 173.48±12.74研究组 64 14.53±1.12 19.84±1.52 151.27±10.35 t值 4.185 4.147 4.027 P值 0.041 0.042 0.045

2.5 两组产妇的顺产率比较

对照组产妇顺产32例、产钳助产2例、剖宫产29例，研究组产妇分别为44、1、19例，研究组产妇的顺产率（68.75%）高于对照组（50.79%），差异有统计学意义（Z=-2.015，P=0.044）。

2.6 两组的不良结局发生率比较

研究组的不良结局总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表5。

表5 两组的不良结局分布比较[n（%）]

3 讨论

HDCP为孕产妇最常见的并发症，其特征为血压升高，伴或不伴水肿和蛋白尿[5]。治疗HDCP的原则是有指征地降压、利尿、镇静，预防子痫前期甚至子痫的发生。子痫前期—子痫的病因及发病机制至今未明，可能与遗传因素、子宫—胎盘结构异常、血管内皮细胞受损、缺乏营养（如钙、镁、锌、硒等）相关[6]。近年来，免疫学说从细胞水平和分子水平揭示了子痫前期—子痫的发病机制，受到了人们的高度关注，其认为母体对妊娠的免疫耐受是成功妊娠的关键，如果母胎界面上的免疫细胞对胎盘滋养细胞作出异常反应，就会导致子痫前期[7]。

妊娠期具有特殊性，既需要考虑到药物的有效性，又需要高度重视安全性，因此临床用药受限[8]。硫酸镁是临床使用较多的钙通道阻滞剂，其镁离子可作用于运动神经末梢，减少钙离子的释放，从而抑制中枢神经，减弱或解除肌肉收缩，并且可以舒张血管平滑肌，使得痉挛的外周血管得以扩张，是预防和治疗子痫前期的一线药物[9]。不过近年来的研究发现，硫酸镁起效较慢，降压效果不明显，而且Mg2+属于重金属离子，容易产生毒副作用，因此应联用其他药物，以改善治疗效果[10]。硝苯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可拮抗钙离子释放和内流，疏通紧张的冠状动脉和周边血管，使血管保持扩张状态，缓解外周阻力，抑制血管痉挛，适用于降压治疗[11]。而拉贝洛尔属于α、β肾上腺素受体阻滞剂，可以阻断肾上腺受体，减弱肾素的分泌，减缓窦性心律，减小子宫血管的阻力，促进外周血管扩张，进而达到降低血压的效果[12]。本研究结果显示，研究组患者的SBP、DBP更低，与王风华[13]的研究结果类似，提示拉贝洛尔的降压效果更好，其原因可能在于，拉贝洛尔既可以选择性拮抗α、β肾上腺素受体，通过两种途径发挥作用，又可以促进儿茶酚胺的释放，进而有效扩张外周血管并增加其血容量。研究组患者的24 hrUprV水平、BNP显著低于对照组（P＜ 0.05），与续靖宁等[14]的研究结果相近，提示硫酸镁+拉贝洛尔可以减少尿蛋白，减轻血管细胞内皮损伤，增加肾血流量灌注，改善肾功能，其原因是该治疗方案可以充分解痉，并促进血管扩张。研究组的顺产率更高，不良事件更少，与费丽晓等[15]的研究结果相符，其原因在于，硝苯地平长期使用可诱发头晕、恶心、呕吐等，而拉贝洛尔发挥药效较快，抗血小板聚集和促胎肺成熟的效果较好，有利于改善妊娠结局。从本研究的情况来看，研究组患者的血压指标、生化指标、妊娠结局更好，而其脐血、羊水中的IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ更高，IGFBP-1更低，提示胰岛素样生长因子及结合蛋白水平与HDCP的发生发展息息相关，与王斌[16]的研究结果类似，其原因可能在于，HDCP会导致胎盘供血不足、全身小动脉痉挛等，使得胎盘分泌的生长激素减少，而在妊娠期间IGF-Ⅰ受胎盘生长激素调节，所以脐血、羊水中的IGF-Ⅰ水平降低，其通过多种方式舒张血管的作用受到抑制。而且，低IGF-Ⅰ水平会导致滋养细胞侵蚀能力下降，影响螺旋小动脉重铸，使胎盘浅着床，最终引发HDCP。IGF-Ⅱ是胎儿生长因子，可促进滋养细胞侵蚀分化、胎盘形成、胚胎生长发育，本研究发现IGF-Ⅱ与HDCP病情的严重程度有关，其机制与IGF-Ⅰ类似。IGFBP-1可调节IGF的活性和滋养细胞的浸润，而HDCP会导致胎盘血管痉挛，胎儿营养供给减少，进而刺激肝脏与蜕膜分泌大量的IGFBP-1。可见，药物治疗会改善病情，进而促进IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ分泌，也会通过IGFBP-1调节IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ活性以及滋养细胞的浸润，进而改善妊娠高血压症病情。本研究针对HDCP，却没有区分轻度与重度，缺乏分层治疗方案，事实上重度包括先兆子痫、子痫，可能并发靶器官损害，在治疗时有更多考虑。未来希望通过更多的临床观察和干预，来突破本研究的局限性，让HDCP患者得到更有针对性的治疗。

综上所述，硫酸镁+拉贝洛尔可以发挥协同作用，一方面减少硫酸镁的用量，减轻其毒副作用，另一方面可以更好地降低血压，改善生化指标、胰岛素样生长因子及结合蛋白水平，并且降低不良妊娠结局发生率。药物通过IGFBP-1调节IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ活性，影响滋养细胞的侵蚀功能，进而改善妊娠高血压症病情，可能为重要的治疗机制。胰岛素样生长因子及结合蛋白与妊娠高血压症的发生发展密切相关，可作为预测HDCP的指标。