沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭合并高血压高龄患者的效果及安全性

方海燕 陈立新

辽宁省金秋医院药剂科，辽宁沈阳 110067

随着全球人口老龄化进展，心血管疾病的发病率和病死率仍不断升高[1]。高龄患者作为一类特殊的患者，其药物不良反应的发生率明显高于普通人群[2]。对于慢性心力衰竭合并高血压的高龄患者，其常见的治疗药物包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β-受体阻滞剂、利尿剂等[3]。沙库巴曲缬沙坦为脑啡肽酶抑制剂（沙库巴曲）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（缬沙坦）组成的复方制剂，具有增强利钠肽系统、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的双重机制，从而起到利尿、舒张血管、抑制心肌肥大、降低血压及调节神经内分泌等心血管保护作用[4]。尽管国内外指南均推荐沙库巴曲缬沙坦可用于射血分数降低的慢性成人患者及原发性高血压患者，在高血压合并心力衰竭的患者治疗中可作为首选药物，但在高龄患者中的应用报道少见[1，5-6]。辽宁省金秋医院（我院）为老年病医院，高龄患者较多，为更好地观察沙库巴曲缬沙坦用于心力衰竭伴高血压的高龄人群的临床疗效和安全性，特开展本研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年6月至2021年3月我院收治的慢性心力衰竭合并高血压的112例高龄患者的病例资料，根据临床用药的不同将患者分为对照组（n=56）和观察组（n=56）。对照组中，男36例，女20例；年龄76～105岁，平均（88.63±6.89）岁；心功能分级Ⅱ级6例，Ⅲ级29例，Ⅳ级21例。观察组中，男35例，女21例；年龄75～104岁，平均（89.15±7.12）岁；心功能分级Ⅱ级7例，Ⅲ级27例，Ⅳ级22例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①所有患者均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》（2018年版）[7]、《慢性心力衰竭基层诊疗指南》（2019年版）[8]中制定的慢性心力衰竭诊疗标准，且心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；②既往有明确的高血压病史；③临床资料齐全且年龄≥75岁；④对ACEI、ARB及沙库巴曲缬沙坦耐受。排除标准：①临床资料不完整者；②症状性低血压患者或收缩压≤95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、血清钾离子水平＞5.4 mmol/L者；③既往有遗传性或特发性血管性水肿患者及ACEI或ARB相关的血管性水肿病史者；④急性失代偿性心力衰竭、先天性心脏病、严重瓣膜性心脏病、安装辅助循环装置、恶性心律失常、心源性休克、恶性肿瘤者；⑤胆汁性肝硬化患者、胆汁淤积患者及重度肝功能损害患者；⑥终末期肾病综合征患者；⑦整个治疗或随访期间死亡病例；⑧对ACEI、ARB及沙库巴曲缬沙坦过敏者。

1.3 治疗方法

两组患者入院后均给予抗心力衰竭及抗高血压的常规治疗，包括ACEI或ARB、β-受体阻滞剂、利尿剂、强心剂、血管扩张剂等。对照组给予常规抗心力衰竭药物，观察组将常规抗心力衰竭药物治疗方案中的ACEI/ARB替换为沙库巴曲缬沙坦钠片（北京诺华制药有限公司，进口药品注册证号 H20170363，规格：100 mg/片），起始剂量为25～50 mg，口服，2次/d；根据患者耐受情况，每2～4周调整剂量，直至达到目标维持剂量；目标维持剂量为50～100 mg，2次/d。两组患者的持续用药时间均为3个月，并继续随访3个月以观察患者预后情况。

1.4 观察指标

①心功能相关指标：左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、每搏输出量（SV）；②血压指标（收缩压、舒张压）及心率。③心力衰竭及血清学指标：氨基末端脑钠肽前体（NT-pro-BNP）、血钾浓度、血氯浓度、血钠浓度、血肌酐浓度、血清尿素氮浓度、血尿酸、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）。④不良反应的发生情况。⑤随访期间因心力衰竭和/或高血压再入院情况。

1.5 治疗效果判定标准[9]

临床治疗效果判定标准：①显效，患者呼吸困难、水肿、乏力等心力衰竭症状得到明显改善，且心功能分级改善2级及以上，血压控制良好；②有效，患者心力衰竭症状得到一定程度改善，心功能分级仅改善1级，血压控制较好；③无效，各项临床体征无改善，心功能分级无改善，且血压控制不佳；④恶化：心功能分级上升，临床体征甚至出现加重等情况。临床治疗总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.6 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析处理，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料以 [n（%）]表示，采用χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗3个月后，观察组的临床治疗总有效率显著高于对照组（P＜ 0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组治疗前后心功能水平比较

两组患者治疗后LVEF、SV水平均升高，观察组明显高于对照组（P＜ 0.05）；LVEDD水平均降低，观察组明显低于对照组（P＜ 0.05），见表2。

表2 两组治疗前后心功能水平比较（±s）

表2 两组治疗前后心功能水平比较（±s）

注 LVEF：左心室射血分数；LVEDD：左心室舒张末期内径；SV：每搏输出量；与同组治疗前比较，aP ＜ 0.05

组别 n LVEF（%） LVEDD（mm） SV（ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 56 42.66±6.13 45.64±6.26a 57.31±6.25 54.47±5.57a 47.52±12.31 60.29±14.68a观察组 56 43.52±5.16 50.06±5.84a 57.64±4.64 52.99±5.91a 48.78±14.33 63.39±11.95a t值 0.213 2.242 0.311 2.150 0.600 2.082 P值 0.832 0.029 0.757 0.036 0.551 0.042

2.3 两组治疗前后血压指标水平及心率比较

治疗后，两组患者的心率、舒张压、收缩压均下降，其中观察组患者的舒张压和收缩压下降更明显（P＜ 0.05），但两组患者心率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表3。

表3 两组治疗前后血压指标水平及心率比较（±s）

表3 两组治疗前后血压指标水平及心率比较（±s）

注 与同组治疗前比较，aP ＜ 0.05；1 mmHg=0.133 kPa

组别 n 舒张压（mmHg） 收缩压（mmHg） 心率（次/min）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 56 82.36±7.14 73.82±10.36a 147.61±10.98 128.91±13.05a 82.03±15.36 69.34±7.65a观察组 56 81.43±9.93 67.36±7.09a 144.59±12.53 120.23±12.05a 77.10±17.06 68.06±8.64a t值 1.219 2.321 0.424 2.082 1.521 1.634 P值 0.228 0.024 0.673 0.042 0.134 0.108

2.4 两组治疗前后血清离子、肾功能和肝功能相关指标及心力衰竭指标比较

治疗后两组患者血清钠离子、氯离子、钾离子、血清尿素氮、血肌酐、血尿酸、AST、ALT与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；两组NT-pro-BNP较治疗前明显下降，观察组明显低于对照组（P＜ 0.05）。见表4～6。

表4 两组治疗前后血清离子比较（mmol/L，±s）

表4 两组治疗前后血清离子比较（mmol/L，±s）

组别 n 钠离子 钾离子 氯离子治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 56 137.68±4.28 134.97±4.19 3.99±1.03 4.17±1.12 101.99±4.13 99.32±2.68观察组 56 137.88±4.78 136.43±4.54 4.04±0.74 4.22±0.79 102.44±4.95 99.55±3.94 t值 1.060 0.927 1.330 1.198 0.977 0.668 P值 0.294 0.358 0.189 0.236 0.333 0.507

2.5 两组不良反应发生率及因心力衰竭和/或高血压再入院率比较

在整个治疗期间，两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；随访期间，观察组因心力衰竭和/或高血压再入院率明显低于对照组（P＜ 0.05）。见表7。

表7 两组不良反应发生率及因心力衰竭和/或高血压再入院率比较[n（%）]

3 讨论

指南推荐老年慢性心力衰竭合并高血压患者应积极降压治疗，治疗药物首选ARNI或RAAS阻滞剂、β受体阻滞剂；如血压控制不达标，可联用利尿剂、长效钙通道阻滞剂；建议将血压控制在140/90 mmHg以下，如能耐受可考虑控制在130/80 mmHg以下[10-11]。沙库巴曲缬沙坦钠作为新型的ARNI制剂，有着较强的改善心力衰竭、控制血压等作用[9]。与ACEI/ARB类药物相比较，沙库巴曲缬沙坦对心肌细胞有更好的抗纤维化和抗增生的疗效，能显著降低心力衰竭患者的主要心血管疾病的病死风险及因心力衰竭再住院的风险，更适合心力衰竭合并高血压的患者[5，12]。

3.1 沙库巴曲缬沙坦的临床疗效分析

NT-pro-BNP是心肌细胞受刺激时合成和释放的氨基酸片段，常作为心力衰竭诊断及病情分级评估、疗效评估及预后预测的观察指标[13]。LVEF可反映心肌收缩力的强弱，LVEDD主要用于评估心肌的舒张功能，SV反映心脏的泵血功能[14]。在本研究中，观察组患者使用沙库巴曲缬沙坦后，患者的NT-pro-BNP、LVEDD、LVEF及SV等心功能相关指标均得到明显的改善，并且观察组患者的血压下降更明显，观察组的临床疗效显著高于对照组，且随访期间观察组因心力衰竭和/或高血压再入院率明显低于对照组。分析其原因，沙库巴曲缬沙坦可通过抑制RAAS系统和增强尿钠肽系统的血压调节作用而实现多途径的抗心力衰竭、降血压作用[5]。已有多项研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦对于重度高血压、单药控制不佳的高血压、老年高血压、盐敏感性高血压等特殊类型的高血压有良好的治疗效果，且与传统的降压药ACEI/ARB相比其降压幅度更大、降压效果更明显[5，15]。

表5 两组治疗前后肾功能相关指标比较（±s）

表5 两组治疗前后肾功能相关指标比较（±s）

组别 n 血清尿素氮（mmol/L） 血肌酐（μmol/L） 血尿酸（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 56 9.89±4.43 10.98±7.38 108.02±48.09 112.48±63.58 381.26±156.83 375.46±132.74观察组 56 10.24±5.93 11.33±7.66 109.4±50.02 113.31±63.58 376.47±134.73 375.33±143.74 t值 1.404 1.105 0.957 1.387 0.068 0.207 P值 0.166 0.274 0.343 0.171 0.946 0.837

表6 两组治疗前后肝功能相关指标及NT-pro-BNP比较（±s）

表6 两组治疗前后肝功能相关指标及NT-pro-BNP比较（±s）

注 ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；NT-pro-BNP：氨基末端脑钠肽前体；与同组治疗前比较，aP ＜ 0.05

组别 n ALT（U/L） AST（U/L） NT-pro-BNP（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 56 19.32±11.31 22.63±14.78 22.86±13.98 24.88±14.66 2673.77±843.74 1703.33±553.20a观察组 56 18.64±16.28 21.58±14.63 23.84±14.10 25.93±18.66 2682.67±632.45 1221.57±573.81a t值 0.981 0.728 1.545 1.233 0.739 3.476 P值 0.331 0.470 0.128 0.223 0.463 0.001

3.2 沙库巴曲缬沙坦的安全性分析

沙库巴曲缬沙坦钠片的药品说明书中收录的常见不良反应有血管性水肿、低血压、肾功能损害、高血钾等；文献报道的其他不良反应包括室性心动过速、听觉迟钝、头晕、咳嗽、疲劳、体重异常、血尿素增加、血清肌酐增加、直立性低血压等，但发生率较低[16]。尽管大量研究已证实该药用于心力衰竭及高血压患者的安全性较好，但指南中仍强调，高龄患者使用ARNI时应关注是否出现症状性低血压、肾功能损害、高钾血症、血管神经性水肿等不良反应，需注意监测患者肾功能变化情况和血清钾离子水平[10]。在本研究中，两组患者治疗前后的血清离子、肾功能指标、肝功能指标等均差异无统计学意义，表明沙库巴曲缬沙坦应用于高龄患者较安全，对肝肾功能及血清离子的影响较小。在整个治疗期间，两组患者中均出现了咳嗽、头晕、血管性水肿、低血压、肾功能损害及高钾血症等不良反应，其中以低血压出现的频次最多，可能与药物剂量不当有关；虽然观察组的不良反应总发生率略高于对照组，但差异无统计学意义。以上结果提示沙库巴曲缬沙坦钠用于高龄患者安全性较好，但需密切关注患者血压情况，缓慢增加药物剂量，尽量避免低血压的发生。

本研究尚存在以下不足之处：首先，本研究为回顾性病例研究，入选样本量较小，观察时间较短；其次，很多患者由于长期卧床，一些评估心功能及预后的重要指标如6 min步行试验（6MWT）未纳入本研究范围。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠应用于慢性心力衰竭合并高血压高龄患者的临床疗效较好，可改善患者心功能、降低血压、降低再入院率，且不影响血清离子及肝肾功能，未明显增加不良反应的发生，安全性较好，值得临床推广应用。