甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗难治性类风湿关节炎的临床效果

毛行子 陈 龙

1.福州市第二医院风湿科，福建福州 350007；2.福州市第一医院急诊内科，福建福州 350009

难治性类风湿关节炎（refractory rheumatoid arthritis，RA）主要指被确诊为类风湿关节炎，经过2种及以上抗风湿药物持续治疗半年以上，病情仍处于活动状态的自身免疫性疾病[1-2]。RA随着疾病进展可导致软骨、骨质破坏，严重时可导致患者关节畸形、功能丧失甚至残疾[3]，对患者的日常功能造成极大影响。当前临床尚无根治RA的特效药物，一般是单独给予抗风湿药物、非甾体类抗炎药，但治疗效果并不理想[4-5]；还容易引起不良反应，且随着用药时间的增加，耐药性出现，不得不增加药物剂量维持疗效，但高剂量药物会导致不良反应发生率增加，且患者容易产生抵抗情绪，影响用药依从性。因此，临床对于RA患者在经过单药规范性治疗后效果仍未达标时，建议采用联合用药的治疗方案，以获得更佳疗效[6-7]。基于此，本研究对RA患者采用甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗，探讨其联合治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析福州市第二医院风湿科2020年3月至2021年11月收治的RA患者82例，纳入标准：①RA的诊断符合《临床诊疗指南：风湿病手册》[8]；②完成治疗；③接受治疗前3个月内未接受免疫抑制剂治疗；④资料完整。排除标准：①未完成疗程、疗程中断患者；②临床资料丢失患者。根据治疗方法不同分为A组与B组，每组各41例。A组男10例，女31例；年龄29～69岁，平均（50.37±5.74）岁；病程0.6～ 17年，平均（8.36±2.14）年。B组男9例，女32例；年龄28～70岁，平均（51.10±5.96）岁；病程0.5～19年，平均（8.84±2.38）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

A组采用甲氨蝶呤（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，规格：2.5 mg×100 s）治疗，1次/周，10 mg/次。B组在A组基础上联合艾拉莫德（海南先声药业有限公司，国药准字H20110084，规格：25 mg×28片）治疗，2次/d，25 mg/次。两组疗程均为12周。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组临床疗效、治疗前后炎症因子和氧化应激指标及治疗过程中不良反应发生情况。①临床疗效：采用类风湿关节炎患者病情评分（disease activity score 28，DAS28）[9]进行评价，量表包括关节压痛数、肿胀数、红细胞沉降率、健康状况评分等，＜2.6分表示缓解，2.6～3.3分表示低度活动，3.4～5.0分表示中度活动，≥5.1分为高度活动；②炎症因子：采集患者治疗前后空腹静脉血4 ml，采用免疫速率散射比浊法测定患者C反应蛋白（C reactive protein，CRP）水平，采用酶联免疫吸附试验测定白介素 -1（interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平；③氧化应激指标：采集患者治疗前后空腹静脉血4 ml，采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛（malondialdehyde，MDA），采用羟胺法测定超氧化歧化酶（superoxide dismutase，SOD），采用比色法测定总抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAOC）水平；④不良反应：两组治疗期间发生的不良反应包括胃肠道反应、皮疹、瘙痒、白细胞减少。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，进行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，进行χ2检验，等级资料采用秩和检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

B组缓解例数多于A组，低度活动、中度活动、高度活动例数少于A组，经秩和检验，B组疗效优于A组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组炎症因子水平比较

治疗前两组炎症因子水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后 B 组 CRP、IL-1、TNF-α水平低于A组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

表2 两组炎症因子水平比较（±s）

表2 两组炎症因子水平比较（±s）

注 与治疗前比较，aP ＜ 0.05；CRP：C反应蛋白；IL-1：白介素-1；TNF-α：肿瘤坏死因子-α

组别 n CRP（mg/L） IL-1（pg/ml） TNF-α（pg/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A 组 41 39.78±8.42 16.73±4.73a 20.74±3.62 12.65±3.17a 361.52±35.49 281.44±29.75a B 组 41 40.26±8.51 12.53±3.74a 21.08±3.89 7.07±2.11a 363.72±37.18 215.13±22.59a t值 0.256 4.460 0.440 9.383 0.274 11.367 P值 0.798 0.000 0.683 0.000 0.785 0.000

2.3 两组氧化应激水平比较

治疗前两组氧化应激水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后B组MDA、TAOC水平低于A组，SOD水平高于A组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表3。

表3 两组氧化应激水平比较（±s）

表3 两组氧化应激水平比较（±s）

注 与治疗前比较，aP ＜ 0.05；MDA：丙二醛；SOD：超氧化歧化酶；TAOC：总抗氧化能力

组别 n MDA（μmol/L） SOD（U/ml） TAOC（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A 组 41 8.37±1.49 6.47±1.23a 75.38±19.54 125.86±23.21a 4.22±0.71 3.71±0.67a B 组 41 8.41±1.52 5.25±1.12a 74.92±20.37 143.29±24.80a 4.23±0.74 2.90±0.44a t值 0.120 4.696 0.104 3.286 0.062 6.471 P值 0.905 0.000 0.917 0.002 0.950 0.000

2.4 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

类风湿关节炎在我国比较常见，临床工作中也经常遇到，是一种慢性、病因不明确的以炎性滑膜炎为主的免疫性疾病，治疗难度较大，患者大多需长期用药。随着病情的发展，类风湿关节炎会导致关节畸形与功能衰退，对患者的日常生活行为造成极大影响[10-11]。RA作为常见的免疫性疾病，细胞因子在疾病发展中参与性较高，现有研究显示炎症因子如CRP、IL-1、TNF-α水平的高低与类风湿关节炎疾病状态关系密切[12]，炎症因子水平升高不仅会导致破骨细胞活化与增殖，还会刺激破骨细胞分泌酸性蛋白水解酶[13]，加重骨基质降解与活性物质的大量聚集，从而加重病情。释放大量CRP、IL-1、TNF-α细胞因子会导致类风湿关节炎患者心功能受损，在其长期作用下，大量血管新生活性分子会增生滑膜细胞，提供滑膜细胞增殖营养，刺激炎症因子的持续释放，形成恶性循环。其中IL-1为促炎因子，能够刺激破骨细胞增殖、分化，促进骨吸收，加重炎症反应。氧化-抗氧化系统的失衡是导致类风湿关节炎患者发生心功能受损的重要影响因素[14]。SOD是抗氧化酶，能够对机体内氧自由基进行清除；MDA为脂质过氧化产物，其水平的高低与机体内细胞受氧自由基损伤情况相关；TAOC水平越高表示氧自由基清除能力越强。因此，本研究选择上述指标反映RA患者的机体氧化应激状态。

既往研究显示，甲氨蝶呤应用于类风湿关节炎可快速缓解临床症状，降低疾病活动度，延缓关节破坏；但甲氨蝶呤存在胃肠道反应、骨髓抑制等副作用[15-16]，不适合长期使用。本研究结果显示，B组疗效优于A组，治疗后B组CRP、IL-1、TNF-α、MDA、TAOC水平低于A组，SOD水平高于A组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），提示甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗RRA疗效优于单独使用甲氨蝶呤，能够有效改善患者炎症因子水平，改善机体氧化应激状态，安全性高，值得临床应用与推广，李静云等[17]报道结果与本研究结果基本一致。艾拉莫德已被证实可对还氧酶-1与2产生抑制作用，还能够对细胞因子如CRP、IL-1、TNF-α、免疫球蛋白等产生抑制作用，同时还能够显著抑制骨髓水肿、骨吸收与关节破坏，在RA治疗中具有双重作用[18]。本研究也存在一定局限性，本研究收集的样本量较少，且样本收集范围具有一定地域性；未对两组患者进行随访比较。后期可扩大样本量，进一步验证与丰富本研究成果。

综上所述，甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗RA疗效优于单独使用甲氨蝶呤，能够有效改善患者炎症因子水平，改善机体氧化应激状态，安全性高，值得临床应用与推广。