突触可塑性与学习记忆关系的研究进展*

杨美丽 综述，吴振纲，肖 尧，林 君 审校

(1.福建医科大学附属第二医院神经内科，福建 泉州 362000；2.泉州市医学高等专科学校外科教研室，福建 泉州 362000)

突触可塑性是认知领域近年来的热点研究，其研究的主要代表和最广泛的是为长时程增强(LTP)与长时程抑制(LTD)。他们通过激活受体而引发，本文就突触的可塑性与学习记忆及其相关的分子机制综述如下。

1 突触可塑性和学习记忆的关系

学习记忆是大脑高级活动过程，涉及各种神经元、突触之间相互作用，相互联系形成的复杂过程。突触可塑性指组成神经系统基本单位之细胞间的信息传递程度之可调节性，即突触结构与传递效能改变。突触可塑性和学习记忆相互影响、密不可分，突触可塑性是学习记忆改变的基础，学习记忆又反过来引起突触的面积、数量、体积等增加，形成新的神经回路。EUAN等[1]认为，可塑性突触可能是为维持其相对稳定随外部环境改变而发生适应性变化的特性，可能是一个关键和独特的生物神经网络，与学习和记忆有关。

2 学习记忆相关表观遗传学分子机制

学习记忆的形成涉及基因转录、蛋白质合成和突触可塑性改变等一系列的分子、细胞、神经环路的变化。学习记忆的巩固与维持需要合成新的蛋白质和RNA。“表观遗传学”是一种动态分子机制，用以描述环境与基因组之间动态的相互作用，可以持久影响基因的转录，并将生物体的表现特征描述为“表型”。其遗传机制分为以下几类：DNA甲基化、组蛋白修饰及 RNA修饰等。

2.1DNA甲基化 DNA甲基化是可逆性修饰，可以调节LTP/LTD 的作用，还可以发生经验依赖性改变从而影响基因表达，对海马突触的可塑性调节、记忆提取巩固、联想学习起关键作用[2-3]。有研究表明，突触可塑性需要DNA甲基化活性，动物实验表明同时敲除小鼠的DNMT1与DNMT3a会引起神经元的后期发育异常，基因组DNA 的总甲基化水平下降，LTD增强，LTP消失，小鼠出现海马依赖的识别记忆障碍[4]。进一步还发现，海马的依赖性学习可以引起皮层基因特异性的高甲基化修饰，药物抑制甲基化也会出现认知能力衰退和前脑退化等。

2.2组蛋白修饰 每个核心组蛋白由一个球形结构域与暴露在核小体表面的N端尾区组成，末端含有几个由双向翻译后修饰的底物组成的残基，其中组蛋白乙酰化的研究最为广泛。有研究表明，组蛋白修饰可调节与记忆存储相关的基因表达的激活或抑制[5]。P300和CBP都是乙酰基转移酶的转录因子，能将乙酰基转移转移到赖氨酸残基上，而组蛋白的乙酰化和突触的可塑性有关[6]。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制剂可以改善神经病理性疼痛及其所致记忆损伤,其机制可能与抑制HDAC活性、上调海马BDNF及PSD95表达有关[7]。组蛋白的转录后修饰在调节方式、动力学和功能上有很大差异，可持续改变细胞的分子特征，但其对记忆的长期影响有待于进一步深入研究。

2.3RNA 修饰 几乎所有类型的RNA都可以发挥修饰作用，但人们对其了解较少，近年来随着科学技术的飞速发展使得研究整个转录组的RNA修饰成为可能。研究编码RNA和非编码RNA的动态修饰对于阐明基因表达及RNA修饰途径在学习记忆中的作用有着重要意义[8]。lncRNA在大脑中大量富集影响了mRNA的功能，通过DNA甲基化和组蛋白修饰等机制调节了蛋白质表达[9]。miRNA参与了突触可塑性和学习记忆等脑活动[10]。lncRNA在海马、前额叶皮层等脑区上呈特异性表达[11]，成为研究记忆形成和存储的新靶点。真核生物mRNA的内部修饰如m6Am，可通过其结合蛋白Ythdf1促进海马的相关mRNA的翻译，改善海马突触可塑性从而提高记忆能力，而敲除小鼠Ythdf1可引起二者的损伤[12]。

3 突触可塑性相关分子蛋白及其分子机制

3.1神经生长相关蛋白(GAP-43) GAP-43广泛存在于神经组织中尤其在生长、分化和再生的轴突末端及突触前膜含量极高的特异性磷蛋白[13]，在神经纤维的生长发育、分化和损伤修复等方面具有重要作用，与突触可塑性相关[14]。GAP-43作为钙调素的聚集池，受Ca2+依赖调控，释放CaM活化GAP-43，调节神经末端活力；而当GAP-43激活后又可以与膜骨架蛋白如肌动蛋白发生作用，影响轴突、突触及树突棘形态的变化，因此GAP-43常常被作为研究神经可塑性的首要标志物。

3.2突触素(SYN) SYN是主要位于突触囊泡膜上的一种能特异结合Ca2+的糖蛋白，是突触囊泡中的膜蛋白[15]，因其相对分子质量为38 kDa又命名为P38，SYN在突触可塑性和认知功能中发挥重要作用，突触的数量、密度及传递效能可以通过SYN含量来表达[16]，其参与了突触囊泡的活化、转运和分泌等活动，影响了神经元突触的结构和调节神经递质的分泌，在突触可塑性中发挥一定的作用。

3.3致密蛋白 95(PSD-95) PSD-95是突触后结构中的一种支架蛋白，其表达对于维持突触结构及突触可塑性十分重要。PSD-95过表达会使大鼠海马EPSC的振幅与频率增强，敲减PSD-95使EPSC减弱[17]。PSD-95结构域具有串集和锚定做用，N端的PDZ结构域与谷氨酸受体、NMDA受体结合，作用于突触的特定靶位点上，从而介导下游信号递质的传递[18]；还能串集其他特定分子形成特定的信号复合物，有效地整合信号分子、调节分子和靶蛋白分子，参与突触的连接和维持，进而影响突触结构可塑性和功能可塑性[19]。

3.4Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ) CaMKⅡ是主要位于突触后膜的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[20]，是一种与大多数细胞功能有关的10～14个单体组成的低聚物。静息期CaMKⅡ被丝状肌动蛋白的束缚，与PSD不能结合,而依赖NMDA受体的Ca2+进入棘突后能激活CaMKⅡ，使其游离并移位到PSD，并与NMDA受体相互作用，影响LTP发生与维持。同时内流的Ca2+又与钙调蛋白结合，形成Ca2+/Cam复合体，使其自磷酸化，以再生的方式发生在低聚物的相邻单体之间。在钙离子脱离后，CaMKⅡ仍然保留了40%～60%的活性，并且能够磷酸化邻近的CaMKⅡ，募集更多的CaM，产生了强大的级联反应，这种磷酸化状态的传播能大大延长CaMKⅡ的活动[21]。GOH等[22]发现，当阻断CaMKⅡ的磷酸化时，海马区LTP受到明显抑制，CaMKⅡ的这些相关特性有可能是导致记忆形成的原因之一[23]。

3.5脑源性神经营养因子(BDNF) BDNF是由β折叠和N级结构组成的碱性蛋白质，其含有3个二硫键，属于神经营养因子家族。有研究发现，BDNF会增加树突棘密度，还可能支持突触特异性蛋白合成，而这些蛋白是稳定突触可塑性和维持记忆所必需的[24-25]。有研究显示，BDNF参与正常海马功能，支持海马LTP，促使整个中枢神经系统尤其海马体的神经元和信号传导水平的兴奋和可塑性发生深刻变化，因此BDNF 在改善突触可塑性和认知方面发挥内在作用[26]。

3.6蛋白激酶C(PKC) PKC是一种由多个同工酶组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，对学习和记忆功能产生重要作用。研究表明激活PKCs可促进LTP的形成[27]。PKMs通过参与抑制细胞胞吐作用的过程，增加PSD-95和AMPA受体GluA2亚基的聚集。PKC亚型可参与神经突和突触结构及功能的调节[28]。PKCε活化后诱导BDNF表达增高，而PKC抑制剂可以阻断神经突生长。因此，通过PKC 和BDNF等激活突触发生分子级联反应在突触水平减缓、停止或逆转疾病的进展，对多种形式的记忆障碍具有普遍的治疗价值。

3.7钙结合蛋白家族(CLSTNs) CLSTNs是一种主要表达在锥体神经元突触后膜和转运囊泡中的细胞黏附分子钙黏素超家族，其包括3个家族成员 CLSTN1、CLSTN2 和CLSTN3，参与调控学习记忆。CLSTNs能将细胞外水解信号与细胞内 Ca2+激活信号关联[29]。CLSTN1参与突触后分子复合体组分，激活突触后膜下和胞内Ca2+的信号途径和参与胞内转运，从而调控突触可塑性，形成和维持 LTP和LTD[30]。CLSTNs 蛋白水解过程及其介导的细胞功能尚需进一步研究。

3.8N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs) NMDARs是一种非常重要的离子型谷氨酸受体，其NR2B成为近年研究热点。“NR2B”亚基一度被认为是聪明基因，其和NR1亚基结合形成NMDARs复合物，才开始具有功能。NMDAR拮抗剂通过防止谷氨酰胺合成酶活性的改变及氧化应激，减轻了神经细胞凋亡率和大脑皮层脂质、蛋白质和DNA过氧化损伤[31]，其对学习和记忆的“双向调节”作用的生物学价值越来越被人们所重视。CUI等[32]推测LTP的形成可能是转化及整合长期记忆必需的过程，认为增加NR2BA与NR2B的比例，对维持大脑长期记忆具有关键作用。

3.9神经连接蛋白-1(NL1) NL1是一种神经黏附分子，位于兴奋性突触后膜上，在突触的形成发育和突触可塑性的调控中发挥重要作用。有研究表明，NL1被蛋白水解酶分解后可产生胞质 CTD片段,其通过蛋白结合作用和激活肌动蛋白重组可提高树突棘和突触的数目[33]。海马内注射针对NL1基因的SiRNA和NL1基因敲除等处理均可降低海马兴奋性突触后电流，引起空间学习记忆能力和海马CA1区的损伤。LTPNL1的胞外区和突触前膜neurexin的结合对LTP的形成是至关重要的[34]。

4 神经递质分子机制

中枢胆碱能释放的乙酰胆碱是形成记忆功能的必要神经递质和长期记忆的基础。很多研究也说明了去甲肾上腺素、多巴胺、γ-氨基丁酸及谷氨酸都是重要的神经递质和学习记忆密切相关[35]。GABA受体是海马神经元突触可塑性的必要条件，并对记忆产生影响[36]。近年研究显示，在调控情绪、觉醒运动、认知行为、学习记忆等行为方面，脑内多巴胺及多巴胺 D1、D2 受体具有至关重要的作用[37]。D1受体促使齿状颗粒细胞的 AMPA/NMDA 比率增加，表明突触传递增强，影响新对象识别记忆。越来越多的神经递质被发现与学习记忆相关，与突触可塑性相关[38]。

综上所述,可以看出各种表观遗传修饰、突触可塑性相关蛋白、神经递质等分子机制在学习记忆相关的突触可塑性中发挥了不同程度的作用，今后可塑性机制的研究深入，必将为学习记忆及神经系统相关疾病的预防及诊疗提供更全面、有效、合理的理论依据。