固肾安胎丸辅助泼尼松及阿司匹林治疗不明原因复发性流产及对外周血免疫细胞、FDP、D-D影响

史 杨 马万增 冯延红 王春延

河南省南阳市中心医院(473000)

复发性流产发病率为1%～5%[1]。病理机制复杂，有50%患者无法明确病因为不明原因复发性流产，目前临床尚无确切治疗方法。近期研究指出，血液高凝状态、免疫异常与不明原因复发性流产有密切关系，如何通过上述途径采取早期干预成为临床研究热点[2-3]。阿司匹林可减轻子宫血栓状态，有效改善胎盘微循环，保障胎盘生长[4]。泼尼松属激素类药物，能起到抗炎、免疫调节的作用，有效改善机体炎症与免疫状态[5]。中医理论认为，复发性流产可归于“胎动不安”、“滑胎”等范畴，病因与肾气亏虚、阴血匮乏、血瘀等有关，治疗时应以固肾安胎为主[6]。固肾安胎丸由何首乌、肉苁蓉、地黄等多味中药制成，具有滋阴补肾、活血祛瘀、固冲安胎之效。基于此，本研究观察了固肾安胎丸辅助泼尼松及阿司匹林治疗不明原因复发性流产效果，并探讨对患者外周血免疫细胞、纤维蛋白降解产物(FDP)、D-二聚体(D-D)的影响，为临床治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2019年11月-2020年11月本院收治的不明原因复发性流产患者92例，随机数字表法分为联合组和对照组各46例。纳入标准：①符合不明原因复发性流产有关诊断标准[7]；②末次自然流产距就诊时间≤12个月；③已婚，有生育需求；④配偶精液检查各项指标正常；⑤夫妻双方染色体核型正常；⑥对本研究知情并签署知情同意书。排除标准：①明确由于生殖道畸形、感染、环境、染色体异常等因素造成的复发性流产；②近3个月应用抗凝、促凝、免疫调节剂或激素类药物；③合并肝肾心等脏器器质性病变；④有家族遗传史；⑤合并黄体功能不全、子宫内膜过薄或成熟卵泡偏小、高泌乳素血症、糖尿病、甲状腺、肾上腺与性腺功能障碍等其他类型内分泌疾病；⑥合并淋病奈瑟菌、病毒、支原体、衣原体感染；⑦合并子宫内膜炎、宫腔粘粘、子宫肌瘤等其他盆腹腔病变；⑧存在长期酗酒与药物依赖史；⑨对研究应用药物过敏。本研究经医院医学伦理委员会审查同意。

1.2 治疗方法

确认宫内妊娠后两组均予以泼尼松(黑龙江福和制药集团股份有限公司)及阿司匹林(陕西颐生堂药业有限公司)治疗：给予泼尼松口服5 mg/次，1次/d；口服阿司匹林75 mg/次，1次/d。联合组辅以固肾安胎丸(北京勃然制药有限公司)口服治疗，6 g/次，3次/d。两组均持续治疗至孕12周。

1.3 观察指标

①两组治疗前后子宫内膜容受性[子宫内膜下动脉的血流阻力指数(RI)、搏动指数(PI)与子宫内膜厚度]，应用迈瑞DC-6阴道彩色多普勒超声测定，均在分泌期中期(排卵后1周测定)。②两组治疗前后实验室指标，采集患者空腹静脉血，以美国贝克曼Cytomics FC 500流式细胞仪测定免疫细胞(T细胞、NK细胞)水平；日本希森美康Sysmex-550全自动血凝分析仪测定FDP、D-D水平，正常参考值FDP≤5 mg/L，D-D≤0.5 mg/L，若超过参考值提示可能机体存在血栓前状态。③两组治疗后疗效，B超检查示胎儿发育状况良好，各项凝血指标正常，生化指标与孕周相符为痊愈；胎儿存活，各项凝血指标一定程度改善，生化指标与孕周基本符合为有效；胎儿停止发育或腹痛、阴道出血症状未减轻，出现流产为无效，总有效=痊愈+有效[8]。④两组治疗期间不良反应情况，如疲惫乏力、胃肠道反应、皮疹、头晕头痛等。⑤治疗后以电话、门诊、微信等形式随访1年，统计两组妊娠结局情况，如足月分娩、早产活婴、早产死婴、流产，计算活产率[(足月分娩+早产活婴)/总例数×100%]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般资料

两组年龄、清宫次数、自然流产次数、孕前体质指数(BMI)、既往流产时间等无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组治疗前后子宫内膜容受性比较

子宫内膜下动脉RI、PI及子宫内膜厚度，治疗前两组无差异(P>0.05)，治疗后两组子宫内膜下动脉RI、PI均降低，子宫内膜厚度均增加，且联合组改善幅度大于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后子宫内膜容受性指标比较

2.3 两组治疗前后外周血免疫细胞组比较

T细胞、NK细胞水平，治疗前两组无差异(P>0.05)，治疗后两组T细胞水平均提高，NK细胞水平均降低，且联合组改善幅度大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后外周血免疫细胞比较

2.4 两组治疗前后FDP、D-D水平比较

FDP、D-D水平，治疗前两组无差异(P>0.05)；治疗后两组均较降低且联合组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后FDP、D-D水平比较

2.5 两组治疗后疗效比较

治疗后总有效率联合组高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗后疗效比较[例(%)]

2.6 两组治疗期间不良反应比较

两组治疗期间不良反应无差异(P>0.05)。见表6。

表6 两组治疗期间不良反应比较[例(%)]

2.7 两组妊娠结局比较

随访联合组失访1例，对照组失访2例。联合组活产率高于对照组(P<0.05)。见表7。

表7 两组妊娠结局比较[例(%)]

3 讨论

临床发现，不明原因复发性流产多与免疫学机制、血栓前状态有关[9]。泼尼松能发挥抗炎、抗过敏作用，减轻机体炎症与免疫反应，阻止免疫复合物沉积引起的血管堵塞，避免出现母胎免疫排除反应，进而提高妊娠成功几率[10]。阿司匹林能降低血小板环氧酶活性度，阻止前列腺素生成，起到阻止血小板活化聚集与血栓形成等作用，改善胎盘血液循环情况，保障母体和胎儿间正常进行物质交换；且可刺激胎盘形成与胎盘生长所需的生长因子白细胞介素-13分泌，促进胎盘形成[11]。既往认为，孕期使用阿司匹林会产生致畸作用，但近年临床发现，小剂量使用阿司匹林对预防早期流产及防止胎儿生长受限具有积极效应，2018美国妇产科医师协会关于妊娠期低剂量应用阿司匹林的指南也指出，低剂量应用阿司匹林是安全可行的[12]。有关研究也报道，服用小剂量阿司匹林结合泼尼松能改善机体凝血功能与免疫功能，改善妊娠结局[13]。

中医学治疗复发性流产时遵循固肾安胎、活血化瘀的原则[14]。本研究尝试应用固肾安胎丸辅助泼尼松及阿司匹林治疗，治疗后总有效率与活产率均高于对照组，且未增加不良反应。说明应用固肾安胎丸辅助泼尼松及阿司匹林治疗可显著提升疗效，改善妊娠结局，且作用温和，安全性良好。刘杰等[15]学者也发现，联用补肾调冲安胎方可改善复发性流产患者妊娠结局。固肾安胎丸由何首乌、肉苁蓉、地黄、桑寄生、续断、菟丝子、钩藤、黄芩、白芍、白术等多味中药制成，全方可共奏滋阴补肾、固冲安胎、养血活血之效，与复发性流产症药相符，与西药联合可标本兼治，提高疗效，改善患者预后。

子宫内膜容受性是胚胎成功着床与安全分娩的关键因素。测定子宫内膜下动脉RI、PI及子宫内膜厚度为评价子宫内膜容受性的无创方式。RI、PI可反映子宫胎盘内血流灌注情况，内膜厚度为保障胚胎种植与维持妊娠的重要物质基础。本研究显示，应用固肾安胎丸辅助泼尼松及阿司匹林治疗可更有效改善患者子宫内膜容受性指标，为妊娠成功提供有利条件。分析机制：固肾安胎丸药物组成中莬丝子、桑寄生中含有黄铜成分，可起到类雌激素样作用，利于增加子宫内膜厚度，调节机体生殖系统；续断可抑制血栓生成，缓解血瘀状况，且可促进体内雌孕激素分泌，其生物碱成分也有类雌孕激素作用，能有效改善卵巢黄体与胎盘功能，还能促进子宫平滑肌松弛，缓解子宫内压，改善血液的流变性；钩藤可阻止子宫平滑肌收缩，并起到抗血小板聚集、抗凝作用；黄芩可抗血小板聚集，降低纤维蛋白含量，起到抗凝作用；白芍、白术可阻止子宫平滑肌收缩，一定程度改善血液的流变性，发挥抗凝血作用[16]。尹晓丹等[17]通过大鼠实验研究也证实，补肾活血类中药能调节子宫内膜上的雌孕激素受体表达，改善子宫内膜容受性与子宫血液循环。谈媛等[18]研究也报道，补肾活血方能提高子宫动脉的血流速度。

此外，本研究，联合组治疗后T细胞水平提高、NK细胞、FDP、D-D水平降低更显著。FDP可反映机体纤溶水平及血栓存在与否，D-D高表达可提示凝血、纤溶系统激活，两者高表达为血栓前状态的重要标志[19-20]。T细胞、NK细胞于妊娠免疫中发挥着重要作用，研究报道，不明原因复发性流产患者外周血中T细胞水平明显降低，NK细胞水平增高，免疫功能处于紊乱状态[21]。由此可见，应用固肾安胎丸辅助泼尼松及阿司匹林治疗可更有效调节免疫细胞与FDP、D-D水平，改善机体内环境，这可能是联合治疗疗效提高、妊娠结局更好的机制之一。分析原因：固肾安胎丸药物组成中续断、钩藤、黄芩、白芍、白术等可起到抗凝血作用，改善机体血液流变性。肉苁蓉可起到兴奋肾上腺皮质、垂体或起到类似于肾上腺皮质激素样效应，有效提高机体免疫功能；地黄可加速淋巴母细胞转化，提高T淋巴细胞含量，增强免疫力；菟丝子含有生物碱、黄酮类等有效成分，可增强母胎界面免疫，促进辅助性T淋巴细胞1/辅助性T淋巴细胞2恢复平衡；何首乌、黄芩、白芍、白术也可起到免疫调节作用，改善免疫功能，最终有效改善机体内环境，预防流产发生[22]。

综上，应用固肾安胎丸辅助泼尼松及阿司匹林治疗不明原因复发性流产可增加患者子宫内膜容受性，调节机体免疫细胞与FDP、D-D表达，改善机体内环境，进而改善妊娠结局，且用药安全有效。