双能量CT 碘图定量参数联合形态学征象预测甲状腺微小乳头状癌颈部中央区淋巴结转移的价值

孟艳飞 飞勇 王娜 吴 华杰 刘红莉 费继敏

1 昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院头颈外二科，昆明 650118；2 昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院放射科，昆明 650118

甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤，近年来发病率骤增，新增病例中超过50%为肿瘤长径≤10 mm 的甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[1]。PTMC 早期易发生中央 区 淋 巴 结 转 移（central lymph node metastasis，CLNM），转移率高达17.8%～54.1%[2]，淋巴结转移是PTMC 临床局部复发的重要危险因素[3]。但是，对于cN0 期PTMC 患者是否需要行预防性中央区淋巴结清扫（prophylactic central lymph node dissection，p-CND）仍存在争议。p-CND 可导致患者喉返神经损伤、永久性甲状旁腺功能减退等并发症的风险大大增加，从而导致患者终生的生活质量下降。由于中央区淋巴结的位置较深，超声对其的诊断灵敏度仅为23%～38%[4]，故提高影像学检查评估CLNM的准确率有助于外科医师为患者制定合理的手术方案并进行预后评估。目前，大多数研究以测量中央区淋巴结的双能量CT 定量参数来预测CLNM[5-7]，但通过PTMC 原发灶的双能量CT 定量参数联合形态学征象评估CLNM 的研究报道甚少。本研究旨在分析cN0 期PTMC 原发灶的双能量CT 碘图定量参数和形态学征象与CLNM 的关系，探讨2 者联合诊断对CLNM 的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2020 年1 至12 月就诊于昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院的165 例PTMC患者的临床资料和影像资料，其中男性51 例、女性114 例，年龄22～69（47.8±13.9）岁。纳入标准：（1）经组织病理学检查确诊为PTMC 且分期为cN0 期；（2）首次行手术治疗，包括单侧甲状腺及峡部切除术和p-CND、甲状腺全切手术和p-CND、甲状腺癌根治术；（3）术前行颈部双能量CT 扫描且临床和影像资料完整。排除标准：（1）经组织病理学检查确定病灶长径>10 mm；（2）双能量CT图像中病灶显示不清。以组织病理学检查结果为“金标准”，将患者分为CLNM 组和无CLNM 组。所有患者术前及检查前均签署了知情同意书。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 显像方法

使用德国西门子公司第三代双源CT（SOMATOM Definition Force）对患者颈部行平扫和双期增强扫描。扫描范围自主动脉弓至颅底，足向头方向。扫描参数：开启CARE Dose 4D 模式，管电压A/B：80 kV/Sn150 kV，管电流A/B：190 mA/95 mA，螺距0.7 mm，层厚0.75 mm，层距0.5 mm，准直128 mm×0.6 mm，机架旋转时间250 ms。对比剂使用碘普罗胺（德国拜耳公司，370 mgI/ml），剂量1.0 ml/kg，注射流速3 ml/s，随后注射0.9%氯化钠溶液（中国大冢制药有限公司）30 ml。采用团注对比剂跟踪技术，监测平面为主动脉弓，触发阈值100 HU，延迟5 s 扫描动脉期，动脉期后延迟25 s 扫描静脉期。

1.3 形态学征象评价

对病灶进行形态学征象评价，包括多发病灶（病灶数目>1，根据组织病理学检查结果定位病灶）、病灶长径（多发病灶取最大病灶的长径）、形态不规则（除圆形、类圆形外的形态）、微钙化（长径<2 mm 的沙砾样钙化）、甲状腺边缘接触（CT 平扫时正常高密度的甲状腺边缘被低密度的病灶占据，边缘连续性中断，且病灶长径位于甲状腺边缘）、增强扫描后边界模糊（增强扫描后病灶与甲状腺间的密度差小于相应的平扫密度差）。由1 名放射科副主任医师和1 名具有10 年以上工作经验的放射科主治医师共同完成阅片，意见不一致时共同商议确定。

1.4 碘浓度（iodine concentration，IC）和标准化碘浓度（normalized iodine concentration，NIC）的测量

使用德国西门子公司后处理工作站（Syngo.via）进行IC 和NIC 测量，启动Dual-Energy 程序，选择Liver VNC 处理模式获取碘图。由1 名具有10 年以上工作经验的放射科主治医师分别在动、静脉期测量碘图中ROI 的IC 和CT 值，取ROI 面积>70%的病灶实质成分，连续取3 个典型层面后得到平均值，最大程度避开钙化、坏死及伪影区。为减少个体差异，以同时相的颈内动脉IC 和CT 值作为对照，计算NIC 和标准化CT（normalized CT，NCT）值，NIC 为ROI 的IC 与同时相颈内动脉IC 的比值，NCT 值为ROI 的CT 值与同时相颈内动脉CT 值的比值。

1.5 统计学方法

应用SPSS 23.0 软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，采用独立样本t检验（方差齐）比较CLNM 组与无CLNM 组患者动、静脉期病灶的IC、NIC 以及CT 值、NCT值；采用χ2检验比较CLNM 组与无CLNM 组患者病灶的形态学征象。绘制单因素分析中差异有统计学意义的形态学征象及双能量CT 碘图定量参数的ROC 曲线，计算AUC，并采用二元逐步Logistic回归得到双能量CT 碘图定量参数与形态学征象的联合预测系数。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

165 例PTMC 患者中有79 例发生CLNM，其中男性32 例、女性47 例，年龄22～69（44.9 ±13.3）岁，即为CLNM 组；有86 例患者未发生CLNM，其中男性19 例、女性67 例，年龄24～67（50.4±14.1）岁，即为无CLNM 组。

2.2 原发灶形态学征象的比较

由表1 可知，2 组患者在多发病灶、病灶长径、形态不规则、甲状腺边缘接触间的差异均有统计学意义（均P<0.01），而在微钙化、增强扫描后边界模糊间的差异均无统计学意义（均P>0.05）。典型原发灶的形态学征象见图1A、B。

表1 165 例甲状腺微小乳头状癌患者原发灶CT 形态学征象的比较（例）Table 1 Comparison of CT morphological features of primary lesions in 165 patients with papillary thyroid microcarcinoma (case)

2.3 原发灶动、静脉期双能量CT 碘图定量参数的比较

由表2 可知，2 组患者原发灶动、静脉期的IC、CT 值间的差异均无统计学意义（均P>0.05）；而CLNM 组患者原发灶动、静脉期的NIC 和NCT 值均高于无CLNM 组，且差异均有统计学意义（均P<0.01）。PTMC 患者病灶动脉期IC、CT 值的测量见图1C、D，双能量CT 碘图见图1E～G。

图1 甲状腺微小乳头状癌患者典型原发灶的CT 形态学征象（A～B）、双能量CT 动脉期IC 和CT 值的测量（C～D）以及双能量CT 碘图（E～G） A 为男性患者（46 岁），显示病灶呈甲状腺边缘接触，且形态不规则；B 为女性患者（51 岁），上图、下图分别显示甲状腺腺体内左侧中部、右侧上部均可见病灶；C 为女性患者（31 岁）的双能量CT 动脉期IC 测量图，NIC 为0.39；D 为女性患者（58 岁）的双能量CT 动脉期CT 值测量图，NCT 值为0.46；E～G 为女性患者（38 岁）的双能量CT 碘图，显示甲状腺右叶病灶，右侧中央区转移性淋巴结。CT 为计算机体层摄影术；IC 为碘浓度；NIC 为标准化碘浓度；NCT 值为标准化CT 值Figure 1 Typical CT morphological features of primary lesions (A−B), measurement of IC and CT values in arterial phase (C−D), and dualenergy CT iodine map (E−G) in patients with thyroid papillary microcarcinoma

表2 165 例甲状腺微小乳头状癌患者原发灶动、静脉期双能量CT 碘图定量参数的比较（ ±s）Table 2 Comparison of quantitative parameters of dual-energy CT iodine map of primary lesions at arterial and venous stages in 165 patients with papillary thyroid microcarcinoma ( ±s)

表2 165 例甲状腺微小乳头状癌患者原发灶动、静脉期双能量CT 碘图定量参数的比较（ ±s）Table 2 Comparison of quantitative parameters of dual-energy CT iodine map of primary lesions at arterial and venous stages in 165 patients with papillary thyroid microcarcinoma ( ±s)

注：CT为计算机体层摄影术；CLNM为中央区淋巴结转移；IC为碘浓度；NIC为标准化碘浓度；NCT值为标准化CT值

组别 IC（mg/ml） NIC CT值（HU） NCT值动脉期 静脉期 动脉期 静脉期 动脉期 静脉期 动脉期 静脉期CLNM组（n=79） 3.78±0.88 3.29±1.15 0.36±0.02 0.70±0.11 94.42±36.23 60.06±21.57 0.43±0.06 0.81±0.08无CLNM组（n=86） 3.59±0.93 2.98±0.86 0.32±0.03 0.59±0.10 85.04±34.08 57.82±18.49 0.37±0.07 0.75±0.12 t值 1.362 1.890 8.301 6.241 1.713 0.718 5.592 4.248 P值 0.175 0.610 <0.01 <0.01 0.089 0.474 <0.01 <0.01

2.4 原发灶形态学征象、双能量CT 碘图定量参数及两者联合诊断CLNM 的效能

由表3、图2 可知，双能量CT 碘图定量参数中，动、静脉期NIC 对CLNM 的诊断效能较动、静脉期NCT 值更高，其中，动脉期NIC 的诊断效能最高（AUC=0.822），且特异度最高（90.00%），其最佳临界值为0.36；静脉期NIC 的诊断效能、灵敏度、特异度均较动脉期NIC 低。形态学征象中，甲状腺边缘接触对CLNM 的诊断效能最高（AUC=0.695），且灵敏度最高（81.30%）。相比于单独采用双能量CT 碘图定量参数或形态学征象对CLNM 进行诊断，两者联合的诊断效能最高（AUC=0.908），灵敏度为86.70%，特异度为75.10%。

表3 CT 形态学征象、双能量CT 碘图定量参数及两者联合诊断甲状腺微小乳头状癌中央区淋巴结转移的效能Table 3 CT morphological features, quantitative parameters of dual-energy CT iodine map of primary lesions, and their combined efficacy in diagnosing central lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma

图2 CT 形态学征象、双能量CT 碘图定量参数及两者联合诊断甲状腺微小乳头状癌中央区淋巴结转移的受试者工作特征曲线 CT 为计算机体层摄影术Figure 2 Receiver operator characteristic curves of CT morphological features, quantitative parameters of dual-energy CT iodine map of primary focus, and their combined efficacy in diagnosing central lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma

2.5 原发灶形态学征象及双能量CT 碘图定量参数与CLNM 的多因素分析

二元逐步Logistic 回归分析结果显示，甲状腺边缘接触是CLNM 的独立危险因素，B值=1.129，标准误为0.325，Waldχ2值=12.093，OR值=3.093，95%CI：1.637～5.845，P=0.001。

3 讨论

2015 版美国甲状腺学会制定的成年人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南[8]表明，外科医师的术式选择以及对患者预后的评估依赖于术前明确淋巴结是否转移。由于大多数PTMC 患者没有典型的临床症状，术前诊断主要依赖于影像表现。超声对PTMC 颈部CLNM 的诊断准确率受气管和胸骨伪影等的影响，而CT 对CLNM 的诊断更为客观，且不受气管和胸骨影响，在一定程度上其诊断效能高于超声。金弋人等[9]的研究结果表明，中央区淋巴结的IC 联合形态学征象预测CLNM 具有一定的参考价值，但仍无法避免中央区淋巴结定位困难和漏诊的问题。因此，本研究旨在从PTMC原发灶角度出发，探究双能量CT 碘图定量参数联合形态学征象对CLNM 的诊断效能，为预测cN0期PTMC 患者CLNM 提供新的依据。

我们通过对比CLNM 组和无CLNM 组患者的CT 形态征象，发现CLNM 与多发病灶、病灶长径、形态不规则、甲状腺边缘接触有关，这与既往研究[10-14]报道一致。本研究结果显示，多发病灶较单发病灶更易发生CLNM，分析原因，可能是多发病灶导致PTMC 发生在甲状腺边缘的概率升高[15]，且肿瘤组织更易在甲状腺内播散。本研究以病 灶 长径5 mm 为 界 限，发 现 长 径>5 mm 的PTMC 原发灶发生CLNM 的概率较高。Luo 等[16]报道，长径>5 mm 的PTMC 原发灶是CLNM 的独立危险因素，且随着病灶长径的增大，发生CLNM的概率升高。李宁等[17]报道，原发灶有甲状腺边缘接触的患者CLNM 阳性的优势比是无边缘接触的3.165 倍，这提示甲状腺边缘接触可作为诊断CLNM的重要形态征象。本研究的多因素分析结果表明，甲状腺边缘接触是CLNM 的独立危险因素。Xiang等[18]的研究结果显示，超声提示甲状腺包膜侵犯可能是由于病灶突破了包膜并浸润包膜内的淋巴管。我们认为甲状腺边缘接触与其有共同的组织学基础，两者均表现为病灶边界与甲状腺包膜之间有较大的接触面积。当PTMC 原发灶形态不规则时，更易发生颈部CLNM，这可能是由肿瘤通过调整自身的形态，突破肿瘤包膜来与甲状腺包膜上丰富的淋巴网接触造成的。

双能量CT 图像经后处理得到的碘图可直观显示病灶中碘含量的差别，从而间接反映病灶中的血液供应情况，进一步提高了其对CLNM 的诊断效能[19]。Lai 等[20]发现，新生的血管和肿瘤的恶性程度与淋巴结转移密切相关，肿瘤内的血管生长因子能有效促进病灶毛细血管和淋巴管的生成，从而发生转移。甲状腺癌病灶和转移的淋巴结均具有摄碘与血流丰富的特征[21]。本研究以同时相颈内动脉的IC、CT 值为参考，结果显示，CLNM 组患者动、静脉期的NIC、NCT 值均高于无CLNM 组，动脉期NIC、NCT 值的诊断效能均高于静脉期，且动脉期NIC 的诊断效能最高、最佳临界值为0.36、特异度达90.00%，这与肿瘤动脉期新生的微血管增多、血流速度增快、增强扫描早期即明显强化、摄碘率增高，即呈“快进快出”的强化模式相关；而静脉期肿瘤的碘含量呈平台期改变，因此，测量动脉期IC 具有更高的诊断效能。同样，Park 等[22]的研究结果表明，动脉期CT 较延迟期CT 对甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移的诊断准确率更高。此外，本研究中，动脉期NIC 的诊断效能高于NCT 值。碘图可以有效消减颈部伪影并抑制背景CT 值，对IC 更加敏感，更能准确地体现病灶的碘分布和血供的差异。本研究结果显示，双能量CT 碘图定量参数联合形态学征象诊断CLNM的效能较单一方法更高，灵敏度为86.70%，特异度为75.10%。本研究中cN0 期PTMC 患者术后CLNM 率高达48%，因此，通过术前双能量CT 碘图定量参数联合形态学征象预测CLNM，能够帮助外科医师制定合理手术方案，从而使更多的患者获益。

本研究还存在以下局限性：（1）本研究为单中心研究且纳入的病例数有限，有待进一步开展多中心、大样本量的深入研究；（2）只测量了双能量CT 碘图定量参数，后续可增加能谱曲线、影像组学等为术前预测PTMC 颈部CLNM 提供更多有价值的信息。

综上所述，甲状腺边缘接触是PTMC 颈部CLNM 的独立危险因素，双能量CT 碘图定量参数联合形态学征象对术前预测PTMC 颈部CLNM 有重要的临床价值，可为cN0 期PTMC 患者行p-CND提供新依据。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明孟艳飞负责文献的查阅、数据的统计、论文的撰写；飞勇负责命题的提出与设计、影像结果的判读；王娜负责图像的采集与处理；吴华杰负责临床数据的整理与分析；刘红莉负责数据的分析；费继敏负责论文的指导与审阅