N-磺酰基Pictet-Spengder反应制备1-苯基异喹啉的成研究

豆静杰，樊 迪，焦聪宣，康长瑞

(中国乐凯集团 河北 保定 071054)

0 引言

喹啉类化合物是一类具有生物活性的含氮有机物，在众多领域得到了应用，是一种重要的生物碱[1-2]。近年来异喹啉类化合物在OLED磷光染料领域也得到了较好的应用[3-6]，因此异喹啉衍生物的合成受到了广泛关注。其中1-苯基异喹啉具有刚性结构，可以降低振动引起的能量损失，同时较大的共轭体系也可使发射光谱产生红移以提高红发光纯度，成为红色磷光染料的优良配体。目前可以通过两种途径获得1-取代异喹琳及其衍生物：一是以带有特定取代基的胺和取代醛为基本起始物，通过关环反应直接构建1-取代异喹啉分子结构；二是以异喹啉为起始物通过取代或加成反应得到1-取代异喹啉类物质[7-10]。本文以苯乙胺和苯甲醛为原料，经N-磺酰基Pictet-Spengler反应制备出1-苯基异喹啉[11]，产品纯度可以达到98.5%。具体的合成步骤如图1所示。

图1 合成步骤示意图Figure 1 Schematic diagram of the reaction steps

1 实验

1.1 材料与设备

实验所用材料为苯乙胺（试剂级）、三乙胺（试剂级）、二氯甲烷（试剂级）、对甲苯磺酰氯（试剂级）、苯甲醛（试剂级）、甲苯（试剂级）、氢氧化钠（试剂级）、去离子水（自制）和盐酸（工业级）。实验所用设备为美国Varian公司INVOA-600型超导核磁共振波谱仪；美国Agilent公司LC1100高效液相色谱仪。

1.2 化合物的合成

1.2.1 N-对甲苯磺酰基-β-苯乙胺

将苯乙胺、三乙胺溶于二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯，室温搅拌，加入去离子水萃取，减压蒸馏后得到淡黄色固体N-Ts-β-苯乙胺，收率为95%。

1.2.2 1-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉

将N-Ts-β-苯乙胺、苯甲醛溶于甲苯中，滴入催化剂，回流反应，加入去离子水有机相冷冻固体析出，过滤风干得到1-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉，收率为75%。

1.2.3 1-苯基-异喹啉

将1-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉溶于溶剂中，加入NaOH水溶液后搅拌回流，加入去离子水有固体析出，通过滤水洗得到到1-苯基-异喹啉。收率为87.5%。

2 结果与讨论

2.1 N-对甲苯磺酰基-β-苯乙胺（N-Ts-β-苯乙胺）合成工艺的参数优选

苯环上无活化（如-OH或-OCH3)取代的苯乙胺，直接与醛用Pictet-Spengder反应来建立四氢异喹啉非常困难，必须在较为剧烈的条件下才会反应，且收率较低，为了解决此问题，采用在β-芳基乙胺的胺基上引入吸电子集团对甲苯磺酰基，以增加亚胺中间体成环能力。在工业生产中，通常采用廉价反应物过量来保证整个反应的高转化率。在制备N-Ts-β-苯乙胺时采用苯乙胺过量的方式，以B（苯乙胺）/A（对甲苯磺酰氯）=1.05为起点，观察投料比对反应的影响，结果如图2所示。

图2 投料比与收率Figure 2 Schematic diagram of feed ratio and yield

由图2可知，当对甲苯磺酰氯用量一定时，产品的收率随着反应物苯乙胺的增加，整体呈现出先增加后稳定得趋势。其中，在B/A=1.05～1.15的过程中，产物的收率随着比值的增加而快速增长，但达到95 %以后变化不再明显，此时物料的用量对转化率不再起明显的促进作用，因此本着节约物料的原则选取B（苯乙胺）/A（对甲苯磺酰氯）=1.15为最佳配料比。

由于对甲苯磺酰氯与苯乙胺反应较为剧烈，故采取冰浴降温滴加的方式进行加料，加料完成后室温反应，产品经后续处理得到了95%的收率。

2.2 1-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉合成工艺的参数优选

方法同2.1对该步反应投料比进行优选，确定D（苯甲醛）/C（N-Ts-β-苯乙胺）=1.6为最佳投料比。

反应温度和反应时间是影响化学反应转化率的重要参数，在很大程度上决定了反应是否能够顺利地进行，以及能否实现良好的经济效益。在实际工作中考量某个特定条件对反应的作用程度通常采用单一变量法进行研究，为了得出最佳的反应温度和反应时间，选定最佳投料D（苯甲醛）/C（N-Ts-β-苯乙胺）=1.6来进行一系列反应，结果见表1。

表1 反应温度和时间与含量和收率的关系Table 1 Relationship of reaction temperature and time with content and yield

由表1可知，随着反应温度的升高及反应时间的延长，产物的含量呈递增趋势，这说明高温反应和长时间反应有助于该反应的进行。当反应温度为60 ℃、反应时间为6 h时，产品的含量达到了96%，反应温度升至80 ℃后，含量不再增加。同时，反应温度在60 ℃和80 ℃下产品的收率相差不大，因此本着节约能源的原则，选取反应温度为60～70 ℃，反应时间为6 h为最优选。

2.3 1-苯基-异喹啉合成工艺的参数优选

有机反应中溶剂不仅溶解反应物及提供反应环境条件，有时还在很大程度上影响着反应的进程，因此反应溶剂的选择也是合成工艺优化的一项重要内容。1-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉在碱性条件的发生下，β消除反应生成1-苯基-3,4二氢异喹啉，以实验室常用的N a O H为反应用碱，对该步反应的溶剂进行筛选，溶剂对反应转化率的影响结果见表2。

表2 溶剂对反应转化率的影响Table 2 Effect of solvents on reaction conversion

由表2可知，在NaOH过量的条件下，溶剂A作为溶剂对此反应至关重要，强极性溶剂甲醇和乙腈在回流的温度下均无法进行有效的反应，而dmf在120 ℃下反应8 h几乎得不到从产品，原因可能是1-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉的空间位阻较大，溶剂A的溶剂化作用可以对物质的空间结构有舒张作用，有利于反应的进行。

由于NaOH为反应用碱在高温条件下长时间反应对玻璃设备有明显的腐蚀作用，在选定反应溶剂后，尝试采用实验室其他常用的有机碱和无机碱来代替NaOH，设定反应温度为130 ℃，反应时间为10 h，碱的种类和产品收率的关系见表3。

表3 碱对反应转化率的影响Table 3 Effect of alkali on reaction conversion

由表3可得，在甲醇钠和氢氧化钾等碱性较强的碱作用下反应仍可以顺利地进行，但是在碳酸钠等弱碱的作用下反应进行得很慢或者程度很低，说明强碱性是该反应顺利进行的一个必要条件。考虑到其他碱的转化率较低，最终依旧选用氢氧化钠为反应用碱。

3 结论

本文通过对各合成工艺反应的投料量、反应时间和反应温度、反应溶剂种类，以及催化剂的用量进行研究，得到了一套以苯乙胺和苯甲醛为原料经N-磺酰基化Pictet-Spengler三步反应制备1-苯基-异喹啉的合成工艺，解决了苯环上无活化（如-OH或-OCH3）取代苯乙胺直接与醛用Pictet-Spengder反应来建立四氢异喹啉需要剧烈条件的问题，整个工艺的反应条件温和易得，适合于放量生产。