“好细菌”与“坏细菌”的博弈

杨冬

人体肠道中定居着大量细菌，其总数可以达到人体细胞总数的10倍以上。它们中的大部分都是肠道环境中的正常成员，即“好细菌”。不过，肠道有时候会被致病菌感染，导致腹痛、腹泻、便血等各种症状，这些致病菌就是“坏细菌”。那么“好细菌”和“坏细菌”之间又是什么关系呢？

肠道也是“生态系统”

其实，“好细菌”和“坏细菌”之间的关系并不是一成不变的，在某些环境下，肠道中的正常成员也会导致疾病。也就是说，“好细菌”在特定条件下也可能变成“坏细菌”。总之，肠道菌群和人体之间的关系是非常复杂的。肠道中生活的细菌与人体免疫细胞之间构成了一个“生态系统”。所以，对肠道而言，一个健康的生态系统才是最重要的。如果生态系统失调，无论是因为菌群失调，还是因为免疫缺陷，都有可能使某些原先正常的“好细菌”转变成“坏细菌”，从而对人体产生危害。

我们可以用宏观的生态系统作类比。在正常的森林生态系统中，植物、食草动物、食肉动物应该处于动态平衡的状态。如果人类把所有食肉动物都消灭了，那么食草动物，如田鼠、兔子、鹿，就可能大量繁殖，导致植物被过度啃食、森林被破坏，生态退化。肠道也像森林生态系统一样，当生态平衡被破坏，肠道就会出现问题。如果肠道维持着一个比较正常的生态环境，那么肠道中的正常菌群不仅不会对人体构成危害，还能抵御外来致病菌的入侵。在正常情况下，肠道中的各个生态位会被正常菌群占据，外来入侵者想要成功定植，就要与大量正常菌群进行竞争。如果肠道的生态环境发生变化，正常菌群遭到破坏，入侵的致病菌就不用面对这样的竞争，在肠道内定植就会容易得多。致病菌进入一个菌群失调的肠道环境，就像外来生物侵入一个脆弱的生态系统。例如，由于在澳大利亚没有土著生物的制约，外来入侵生物（如猫、兔子）可能过度繁殖，从而导致生态系统被破坏。肠道菌群失调会使入侵肠道的致病菌不受制约地快速生长，从而导致疾病。

除了直接竞争资源以外，正常菌群的代谢活动还会合成不利于致病菌生长繁殖的产物，从而抑制它们的生长。最近的一项科学研究发现，当小鼠肠道被致病菌克雷伯氏肺炎杆菌感染过后，小鼠会对该细菌的后续感染具有一定的抵抗力。有趣的是，这种抵抗力并非来自小鼠的免疫系统，而是源于其肠道中的正常菌群。研究发现，克雷伯氏肺炎杆菌感染会改变小鼠的腸道菌群，使那些能够利用牛磺酸的“好细菌”在肠道菌群中所占的比例明显上升。牛磺酸的代谢产物含有硫化氢，这种物质可以抑制细菌的有氧呼吸。由于克雷伯氏肺炎杆菌需要有氧呼吸，所以硫化氢抑制了这种“坏细菌”的生长，从而避免了肠道被再次感染。

趁虚而入的“坏细菌”

基因组学研究的发展使科学家可以分析大量的基因序列，从而在基因水平上研究具有不同致病潜力的肠道细菌。比如，通过比较一般不致病的多形拟杆菌和具有致病性的抗万古霉素粪肠球菌的基因差异，科学家发现了这两种细菌在肠道中“行为差异”的根源。研究发现，多形拟杆菌的基因组里面包含了大量编码水解酶的基因。这些水解酶可以降解人体消化系统无法消化的碳水化合物。降解后的产物不仅能被人体作为营养物质利用，也可以转变成对人体免疫系统具有调节作用的物质，如短链脂肪酸（SCFA）。因此，多形拟杆菌作为肠道正常菌群对人体的肠道健康是有利的。

与之相反，具有致病性的抗万古霉素粪肠球菌的基因组包含了两段与其致病性直接相关的基因序列。其中一段基因序列被称为“致病岛”，它包括了很多编码粘连分子以及代谢胆酸的水解酶的基因，另一段基因序列则包含抗万古霉素基因。万古霉素是一种重要的抗生素，在很多情况下是抵御多种耐药菌感染的有效武器。因此，具备抗万古霉素的能力，显然有利于该致病性粪肠球菌在特定肠道环境下生长繁殖。

那么，这个特定肠道环境有何与众不同之处呢？在正常情况下，具备抵御万古霉素或者任何其他抗生素的能力（即抗药性），并不能给致病菌带来任何生存优势。不过，对人体使用抗生素后，不具备抗药性的肠道正常菌群会被清除，在肠道菌群失调的情况下，具备抗药性基因的“坏细菌”才会具有一定的优势。所以，这个机制可以解释使用抗生素导致肠炎的现象。当抗生素杀死对抗生素敏感的正常菌群后，就给具有抗药性的致病菌空出了生态位，“坏细菌”才能趁虚而入。因此，虽然抗生素可以治疗细菌性感染，但是它们也给具有抗药性的致病菌打开了大门。

抗生素滥用的危害

不幸的是，目前人类似乎已经离不开抗生素了，也出现了抗生素滥用的现象，比如，对于不应该使用抗生素的疾病（如流感）使用抗生素进行治疗。总而言之，抗生素的广泛使用大大增加了难以治疗的耐药性肠道细菌感染的可能性。

在临床研究中，比较典型的例子是艰难梭状芽孢杆菌，如果长期使用抗生素治疗疾病，艰难梭状芽孢杆菌感染便可能造成严重的问题。该细菌可以导致严重的肠道炎症，而且由于它往往具有抗药性，因此很难用抗生素治疗。艰难梭状芽孢杆菌感染经常会成为一种致命性疾病。

不过，目前有一种新方法可以用来治疗艰难梭状芽孢杆菌感染。这种方法就是“粪菌移植”，即将健康人的肠道菌群移植到病人的肠道内，以重建一个平衡的肠道菌群生态系统，从而控制艰难梭状芽孢杆菌感染。有研究表明，粪菌移植对于治疗艰难梭状芽孢杆菌感染的有效率接近90%，这无疑给治疗这种致命性疾病提供了一条新的途径。

所以，我们不仅应该区分“好细菌”和“坏细菌”，还应该将肠道看作人体内的一片森林，就像对待大自然中的原始森林一样，营造一种可持续的肠道生态环境。正确理解肠道的生态平衡问题，将对人类的身心健康产生深远影响。

（刘谊人摘自《百科知识》2021年第12期）