卵巢储备功能减退的中西医病因学研究❋

严如根，刘恭雪，曹焕泽，陈 银，蔡平平，李长忠

(1.山东中医药大学，济南 250355；2.江苏省盱眙县中医院，江苏 淮安 211700；3.山东第一医科大学附属省立医院，济南 250012)

卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve,DOR)是指卵巢内存留的可募集卵泡数量减少，卵泡发育障碍，并伴随卵母细胞质量降低，临床表现为月经异常及生育能力下降[1]。流行病学显示，DOR的发病率在一般人群中占0.9%～3%。其中20岁以前占0.01%，30岁以前占0.1%，40岁以前占约1%[2]。卵巢作为女性的性腺器官，在维持女性特征及生殖方面扮演着重要角色。研究证实[3]，DOR患者如若延误病情、失治误治，在1～6年内可最终发展成为卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)。西医学关于DOR的病因研究未清，主要涉及年龄、遗传、免疫等因素。古代医籍中尚无“卵巢储备功能减退”病名记载，相关论述散见于“月经后期”“月经过少”“闭经”“不孕症”等章节。中医学普遍认为，肾虚是DOR的发病之本，同时涉及脾胃亏虚、肝郁、心气亏虚等因素。DOR作为POF的既病，而POF作为DOR的未病，深入研究DOR对于有效阻止和延缓POF的发生具有重要意义，体现了中医学“未病先防”“既病防变”的思想。近年来，国内外对于DOR的中西医病因学研究取得了实质性进展现总结如下。

1 西医病因学

1.1 年龄因素

年龄是DOR发生的主要因素，伴随年龄的增长，卵泡数量及卵子质量呈现不可逆转的损耗和下降。女性胎儿时期的卵泡数目约600～700万个可谓是巅峰时期，之后便进入卵泡凋亡闭锁轨道，青春期约剩余40万个，直至绝经期约1000个。Loy SL[4]等发现，女性的卵泡数量会以每年0.79个递减，32岁以后卵巢储备功能下降明显，37岁以后则急剧下降。美国ACOG的“卵巢储备功能检测”指南中，将试孕半年未孕的35岁及以上的妇女视为DOR的高危人群，建议对于这部分人有需要实施卵巢功能检测及其干预治疗[5]。

1.2 遗传因素

1.2.1 X染色体异常及相关基因异常 X染色体异常早已被认为是DOR最常见的遗传因素，其中X染色体数目异常者占31.7%，而结构异常者占53.3%[6]。国外学者研究还发现[7]，X染色体的失活偏移和端粒长度的改变，同样与特发性卵巢功能减退关系密切。骨形态发生蛋白(BMP15)是X染色体上的第一个卵巢决定基因，Raffaella Rossetti等[8]发现，BMP15缺失突变仅在纯合子或杂合子错义突变状态下通过干扰累积蛋白的活性影响卵巢功能。而作为单一X染色体疾病的特纳综合征，是因卵细胞或精子在减数分裂时性染色体不分离所引起，亦是遗传性DOR的常见病因[9]。此外，FMR1、PGRMC1、FOXO4等X染色体基因突变皆可引发DOR。

1.2.2 常染色体异常及相关基因异常 常染色体异常见于约2%的患者。联会复合体蛋白2(SYCP2L)是一个新的与人类卵巢功能减退相关的基因。研究证实[10]，突变型SYCP2L蛋白会导致错误定位而使原始卵泡发育障碍的事实。而作为参与卵细胞减数分裂过程中的微小染色体微粒蛋白8(MCM8)，该基因突变的患者外周血淋巴细胞染色体断裂的修复功能受损，且对丝裂霉素C的敏感性增高，正是因为这些位移突变影响了MCM8的功能，导致卵母细胞凋亡影响卵巢功能[11]。此外，NR5A1[12]、FSHR[13]、BRCA[14]、NOBOX[15]及减数分裂相关基因[16](如DMC1、PSMC3IP、TEX11和MEIOB)等变异，使得基因的异常改变而波及表观遗传学，出现表现型的改变最终引发DOR。

1.2.3 先天性酶缺乏 γ-氨基丁酸(GABA) 是脊椎动物体内主要氨基酸，可以有效调节卵泡的发育。γ-氨基丁酸转氨酶(GABA-T)作为GABA分解过程中的关键酶，在中枢神经系统GABA代谢中起直接作用。Wenyu Si等发现[17]，GABA-T可以通过调节下丘脑中弓状核(ARC)、旁室核以及室周核中的GABA或ARC中kisspeptin来刺激GnRH周期性释放，当GABA-T缺乏时会导致GnRH释放紊乱而出现初级卵泡减少等DOR的表现。此外，17-α羟化酶[18]、半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GALT)[19]、类固醇生成酶芳香化酶(CYP19A1)[20]等先天性酶的缺乏，也可阻碍卵母细胞的生长、发育及成熟。

1.3 免疫因素

当机体自身免疫系统的自我识别功能受损时，可将机体内的卵细胞误作敌人并攻击，使卵细胞受伤严重以致凋亡，从而削弱卵巢功能。研究显示，多种自身免疫性疾病与DOR的发生关系密切，大约有30%的DOR患者与自身免疫因素有关。Oktem O等[21]认为，系统性红斑狼疮(SLE)影响卵巢储备功能其因有三：首先，即使轻度SLE也会引发自身免疫性卵巢炎，直接影响卵巢功能；其次，严重的SLE患者需采用具有性腺毒性的环磷酰胺及其他烷基化药物治疗；第三，下丘脑-垂体-卵巢轴的功能易受慢性炎症状态的影响。此外，多肌炎[22]、地中海贫血[23]、甲状腺功能减退[24]、艾迪生病[25]、类风湿关节炎[26]等常见的自身免疫性疾病亦能引发DOR。虽然自身免疫性疾病引发DOR的相关机制尚不明确，但其造成的卵巢功能损伤绝大部分是不可逆的。

1.4 心理因素

心理状态的影响也是DOR发生的重要因素。随着生活节奏的加快以及工作学习压力的增加，使得众多女性出现失眠、睡眠时间不足、心情压抑。而长期处于紧张焦虑情绪中的育龄期女性会增加体内皮质醇的浓度，导致下丘脑-垂体-卵巢轴的分泌异常而降低卵母细胞的发育潜能。研究还发现[27]，心理应激能够抑制有腔卵泡中窦卵泡内脑源性神经营养因子的表达，从而损伤卵母细胞，降低其卵巢储备。Pal等[28]对不孕女性的情绪进行量表调查并结合评估卵巢储备功能时发现，卵巢功能的损伤与慢性心理应激关系密切。

1.5 饮食习惯

1.5.1 饮食不洁 随着工作及生活节奏的加快，快餐不仅成为众人的首选，亦是外源性晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)的重要来源。AGEs是一种有害的生物活性促炎因子，Kimberly等[29]发现，与低AGEs食物组的小鼠相比，高AGEs食物能够显著上调小鼠卵巢炎性巨噬细胞标志物的基因表达，影响体内类固醇分泌而破坏卵泡发育。此外，当淀粉类食物经过烘焙、烧烤、油炸时，食品中会形成高浓度丙烯酰胺(ACR)。Nouf Aldawood等[30]发现，雌性大鼠接触高剂量ACR后能够诱导卵巢组织中INSL3、CYP17α、IGF1、ESR1、ESR2、ATG5、ATG12和LC3的过度表达，通过干扰类固醇激素的释放而诱导颗粒细胞发生凋亡和自噬，从而影响卵巢功能。

1.5.2 饮食偏嗜 高盐饮食不仅增加心脑血管疾病的风险，亦可影响卵巢功能。Wang G等[31]发现，高盐摄入能通过降低增殖标志物 ki67和磷酸化组蛋白H3(PH3)的表达水平，从而诱导颗粒细胞和卵泡膜细胞凋亡来抑制卵泡的发育。此外，Skaznik-Wikiel等[32]发现，使用高脂饮食(HFD)喂养的小鼠血清中促炎细胞因子(IL-8、IL-10、干扰素γ、TNF-α)明显升高，卵巢内粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)增加，原始卵泡衰竭，表明HFD可能是通过组织炎症来负性介导原始卵泡且无关肥胖。

1.6 其他因素

除上述DOR病因以外还有医源性因素，其中包括影响卵巢血运的各类手术因素[33，34]，诱发卵泡闭锁的放化疗因素[35]以及加速颗粒细胞凋亡的雷公藤、左炔诺酮等药物因素[36，37]。环境因素中除热应激能够抑制小鼠身体和卵巢生长之外，多溴联苯醚、多环芳香族化合物[38，39]等有机污染物亦能加速卵巢颗粒细胞凋亡，诱发卵泡闭锁。当然，腮腺炎性卵巢炎、人类免疫缺陷综合征等感染因素[40，41]亦不可忽视；此外研究还发现，维生素D的缺乏、初潮年龄小、血型、反复人流等都会影响卵巢功能而诱发DOR。

2 中医病因

2.1 肾虚

2.1.1 肾精亏虚 《素问·上古天真论篇》有云:“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”《傅青主女科》亦有“经本于肾”的相关记载[42]。可见，肾藏精司生殖乃先天之本，天癸之源，肾中精气的强弱在机体的生长发育以及生殖机能的成熟与衰退中扮演着重要角色。肾精充盛，天癸满盈则月事如常，标志着女性卵巢功能的基本成熟。而当肾精衰退、天癸缺乏就会出现闭经，标志着女性卵巢功能的衰竭，可见肾的功能正常与否直接影响着卵巢功能，充分体现了肾在维持女性正常月经及规律运行中的重要性。廖慧慧[43]结合自身理论与临床实践总结认为，卵子属先天生殖之精，肾精是否充盛直接影响着卵泡的发育，倘若肾精亏虚难以充养卵泡，就会引发卵巢储备功能的减退或卵子质量的下降。李玛建[44]则认为，肾精充盛是排卵的重要物质基础，经间期肾精可转化为肾阳，重阳转化则可排卵，如若肾精不足，卵泡内的精微物质缺乏，就会出现卵泡发育障碍或卵泡质量下降，故认为肾精亏虚是DOR的主要病因。与此同时，尤昭玲[45]亦认为先天禀赋不足，平素肾虚或后天多产房劳，耗伤肾精而引发DOR，倡导肾精亏虚是DOR根本病机的观点，治疗以补肾益精为主，临床疗效显著。

2.1.2 肾阴虚 正所谓“年四十，而阴气自半也”。肾所藏之阴精即是肾阴，是肾气功能活动得以正常发挥的物质基础，肾之阴精充盛则肾气满盈，若肾阴虚弱则精亏血少、冲任血虚、胞宫血海蓄溢失常，以致月经后期、月经过少甚则不可摄精成孕。许金晶等[46]对随机抽取168位确诊DOR病人行问卷调查,并使用标准化中医体质量表分析得出，DOR患者中以阴虚体质较多见，并认为肾阴虚是本病的主要病机。陈慧侬[47]结合自身临床经验及中医学“肾藏精，主生殖”“女子阴常不足”等经典理论，认为肾阴不足则天癸乏源，冲任气血亏虚，难以化生经血，而致月经过少、月经稀发、闭经等，并自创育阴养卵方治疗DOR每获良效。曾倩[48]结合长期临床观察认为，DOR以肾虚为本，主要为肾的阴阳平衡发生失调，但重于肾阴亏虚。肾阴肾精不足，天癸难至则经血生化无源，日久冲任虚损，胞宫失养，经水渐断，故认为肾阴亏虚是DOR的主要病机，临床选用左归饮滋阴填精，效专力宏。

2.1.3 肾阳虚 《景岳全书·妇人规·经脉类》[49]云：“亦惟阳气不足，则寒从内生而生化失期。”肾乃先天之本，主一身之阳气，可温宫暖血，肾阳虚则下焦虚寒，气血失于温煦，阳虚血少，冲任胞宫气血不足，血行不畅；肾为天癸之源、冲任之本，主藏精而司生殖，肾阴是卵泡发育的物质基础，经间期是重阳转化期，肾阳虚可致卵泡发育不良，亦不能重阳转化，故而发为本病。王娜娜等[50]认为肾中阳气亏虚，命门火衰，阻碍肾中精气的升腾与气化，难以温煦冲任、胞宫之气血，血脉失其流畅，以致卵泡的正常发育受到影响，且会降低卵母细胞的质量，临床使用扶阳罐配合人工周期治疗肾阳虚型DOR患者，疗效显著。马苗林[51]使用中医体质分类与判定量表，以郑州市某中医院门诊DOR患者为研究对象，结果发现阳虚体质占23.8%，位列DOR患者之榜首，认为肾阳虚是DOR的重要病机。李青等[52]认为患者久病伤阳或素体阳虚，脏腑失其温养，阻碍气血的化生运行，乃致冲任乏源，血海不能按期满溢而发本病，并将肾阳虚弱、虚寒内生视作DOR常见的证型，临床应用督脉半灸法治疗获益良多。

2.1.4 肾虚血瘀 中医有“久病必瘀”“虚久必瘀”之说，肾为五脏之本，肾虚之为病，有肾气虚、肾精虚、肾阴虚、肾阳虚之分，然气为血之帅，气能行血，气虚则无力行血、血行迟滞；精血同源，精虚则血液失其来源、脉道空虚；阴虚则脉道失其濡润、血行涩滞；阳虚则脉道失于温通、血液凝涩，皆可出现血行不畅、因虚致瘀的病理改变，DOR作为一种起病慢、病程长、渐进性的疾病，势必会造成肾虚血瘀的病理状态。万凌屹等[53]认为正常月经的生理活动，由肾主导、天癸调节并受冲任监管，最终由胞宫施泻；如若肾虚为病，血瘀为标，虚瘀相互影响，导致冲任受阻、胞宫藏泻无度而出现DOR的诸多症状，故认为DOR的主要病机乃肾精亏虚、瘀血阻滞。李祥云[54]结合中医学理论及DOR的临床表现，亦认为肾虚血瘀是导致DOR的基本病机，治疗以补肾活血为主。向悦等[55]整理了2004～2015年近10年使用中医药治疗DOR的临床文献共计50篇，其中涉及肾虚血瘀型DOR 19篇，约占所有文献的38.12%，而位列证候分布规律研究中的首位，可见肾虚血瘀在本病中的地位不可小觑。

2.2 脾胃亏虚

“妇人以血为基本”，女子的经孕产乳均以血为本，以血为用，道出了后天气血生化之源-脾胃的重要性。《兰室秘藏·妇人门》中就有“妇人脾胃久虚，或形嬴气血俱衰而致经水断绝不行”的记载。脾胃乃后天之本，气血生化之源，然冲脉隶于阳明，若脾胃健运、气血生化有源，血海满盈，冲任通盛则经候如常；若脾胃亏虚，气血生化乏源，难以充养冲任胞宫，以致月经后期、月经过少、闭经等[56]。时燕萍[57]认为天癸虽藏于肾中，受先天之精充养，但亦需后天脾胃所化生的水谷之精不断资养，才能日渐充盛，发挥女子的生殖机能。如若脾胃虚弱、肾精失于濡养则冲任血海空虚，无血充养胞宫而诱发本病。李淑萍[58]也认为DOR的发病与脾胃亏虚关系密切，治疗上执简驭繁以健脾为主，辅以养血、补肾、化痰、活血之法，效如桴鼓。耿红玲等[59]认为多气多血之阳明经，是保证女性以月经为特征的生殖生理的重要物质基础。阳明健运，气血充沛，滋养冲脉，月经的物质来源才能源源不断。阳明脉衰，气血生化乏源是引发DOR的重要因素。

2.3 肝郁

《临证指南医案·卷九》曰：“女科病，多倍于男子，而胎产调经为主要……从左而起，女子以肝为先天也。”平素妇人经期失血，孕期血汇养胎，产时伤血，喂哺耗血造就了女子气常有余而血常不足的病理状态。女子以肝为先天，肝藏血主疏泄，且与冲任二脉相交，肝之疏泄与藏血功能正常，则肝血下注冲任，胞宫血海满盈，月事如常。此外，又有“万病不离乎郁，诸郁皆属于肝”之说。肝性喜条达而恶抑郁，女子极易受情志所伤，耗损肝血，冲任血海空虚，胞宫胞脉失养；亦或肝气不舒，气机失调，胞脉瘀阻，以致月经延期、闭经等。正如《丹溪心法·卷三·六郁》有云：“气血冲和，万病不生；一有怫郁，诸病生焉；故人身诸病，多生于郁。”马雯雯等[60]对175例DOR病人的数据资料进行聚类分析并认为，肾虚肝郁是DOR病人中最多见的中医证型，此与现代女性晚睡熬夜、工作学习生活压力等密切相关。何嘉琳[61]亦认为女子以肝为先天，易于忧郁，肝气不舒而伤及肝脏，致令肝之疏泄失常，气机郁滞，血行受阻而为瘀，或肝郁日久化火化热煎熬肝血，耗伤气血，难以滋肾填精，血海空虚，胞脉失养，月事不能如期而至发为本病。

2.4 心气亏虚

《素问·阴阳别论篇》有云:“二阳之病发心脾,有不得隐曲,女子不月”，可见女子月事失常除了责之于脾胃亦与心的关系密切。心主血脉，心气充沛血液才可畅行于脉内，且心气下通于肾，心肾相交，血脉通利，才能月事如常。夏桂成[62]结合自身理论与临床实践经验确立“心-肾-子宫轴”为女性生殖调节中枢，认为心肾交合是该轴的核心。心为五脏六腑之大主，精神之所舍也。心肾交合，精神、神志活动正常，才能调节月经周期中阴阳的正常消长转化和子宫按时藏泻的功能，从而形成正常的月经周期节律和生殖节律。李艳红等[63]认为，胞脉是心与胞宫相连的通路，只有心气下潜、肾气升腾，心肾才能相交，月经方可如常。心气下降至胞宫，有利于肾主施泻之能，如若心气不下，肾失施泻，然致月经延期、量少甚则闭经。李苗苗等[64]认为，“胞脉属心而络于胞中”，是因心可以通过胞脉、胞宫调节月经，子宫的藏泻功能实际上受心肾所主宰。今心气不降,胞脉闭塞，月事不来，正说明肾衰心气不降乃DOR之病机。

3 结语

作为生殖过程中的重要参与者，女性生殖健康对于繁衍子嗣至关重要。DOR作为POF的始发阶段，及时早期治疗DOR是阻止和延缓POF的有效措施。目前无论是中医学还是西医学，对于DOR的病因学研究依然不甚明了，临床诊治也缺乏相应标准。从西医病因学角度来看，DOR的病因纷乱繁杂，具体发病机制尚未完全阐明，导致其治疗手段局限，尚需进一步扩大范围深入研究其致病机理，为DOR的预防及治疗提供参考依据。从中医病因学角度来看，目前DOR的病因病机多半是由临床医生依据自身对于疾病的认识而总结得出，并未进行相关病因学研究，主观色彩浓厚，缺乏循证医学证据，故依然呈现百家争鸣的局面，临床也亟需制定统一标准；此外，即使目前有临床医生做关于DOR的病因病机学研究，但多半局限于某一地域的研究，结果只能管中窥豹，临床难以推广，日后可开展多中心、大样本的流行性调查研究，便于掌握不同人群、不同地区DOR的病因病机，更便于临床广泛推广。