微针经皮给药系统在色素性皮肤病中的研究进展

陈易, 李吉洪, 李孟徐, 李泳蓉, 张家瑜, 王燕

1.大理大学临床医学院,云南 大理 671003；2.乐山市中医医院,四川 乐山 614100

色素性皮肤病是指一系列由色素减少或增多导致肤色改变的疾病，其发病机制可能与黑色素合成、转运和代谢异常相关，在皮肤科临床较为常见[1]。虽然大多数色素性皮肤病对健康不会构成重大危害，但往往会影响美观，容易影响患者情绪，造成严重的心理负担。因其治疗周期长，长期口服药物容易引起毒副作用，而外用药物因皮肤渗透性差和角质层阻碍，药物吸收率往往较低，导致部分患者的治疗效果并不理想。因此，如何改善药物的皮肤渗透性和克服角质层屏障是色素性皮肤病治疗的关键与难点。微针经皮给药系统作为一种新兴的给药方式，具有突破角质层屏障，实现血药浓度维持恒定、无胃肠刺激和肝脏首过效应、局部药物靶向性好、患者依从性高等优势，使其成为色素性皮肤病治疗研究的热点。

1 微针经皮给药系统的作用机制

微针经皮给药系统是微针导入药物后，药物经皮肤毛细血管吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的给药途径[2]。 微针最早起源于1995 年，是一种利用皮下针刺促进损伤修复的机制用来治疗瘢痕和皱纹的技术。1998年Henry首次报道将微针应用于经皮给药系统。此后，微针经皮给药系统得到了快速发展[3]。微针作为一种微侵入经皮递药技术，利用单根或数根实心或空心针状结构穿透角质层，以微创的方式开创多个可逆性微米级通道，将药物直接呈递至真皮血管内[4]。毛囊作为有效的渗透途径和局部物质的储存库，在物质跨转运中作用巨大。研究发现微针可使毛囊漏斗部扩大47%并显著提高药物的渗透性[5]。微针造成的微损伤可启动损伤修复机制，刺激机体释放血小板生长因子、转化生长因子α/β、结缔组织生长因子和成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)等多种细胞因子，建立伤口愈合级联反应并上调透明质酸合酶和Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白表达，促进胶原纤维和弹性纤维增生[6]。此外，微针可增强细胞膜电位，造成细胞内源性短路，激活Na+-K+泵在细胞间隙形成电磁混合场，刺激蛋白质、钾和生长因子的释放并显著增加细胞活性[7]。

根据微针给药方式的不同，主要将微针分为5类：固体微针、涂层微针、空心微针、可溶微针和凝胶微针[8]。微针设备包括滚轮微针、印章微针、电动微针及射频微针等。其中皮肤性状、物理参数、药物性质及微孔皮肤表面维持时间是影响药物微针透皮的主要因素[9]。微针穿刺形成的微通道可以快速透过 Mr>10 000的大分子物质，如基因、蛋白质、胰岛素、DNA和疫苗等物质[10]。与单独使用透皮制剂相比，微针经皮给药系统显著提高了药物透皮吸收效率，扩大了经皮给药适用的药品种类，促进水溶性药物的透皮吸收和提高大分子药物透皮的能力，使药物在体内更好地发挥作用。在黄褐斑、白癜风、黑眼圈等色素性皮肤病中发挥越来越大的优势。

2 色素性皮肤病的临床应用

2.1 黄褐斑

黄褐斑皮损常表现为对称性分布于面部的淡褐色至深褐色斑，是一种常见的获得性色素增加性皮肤病，亚洲育龄期女性发病率高达30%，难治愈、易复发[11]。在黄褐斑的发病机制中，多个生理过程共同协作完成黑色素的合成。研究发现黑素细胞在中波紫外线照射下，干细胞因子(stem cell factor, SCF)、内皮素、旁分泌因子促黑素细胞激素、一氧化氮、促肾上腺皮质激素、前列腺素和组胺的水平明显升高，上述因子均可激活多个信号通路并促进黑色素合成[12]。受外界有害因素刺激的角质形成细胞(keratinocyte,KC)可分泌SCF与c-Kit受体结合，激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)及其下游信号，通过ERK1/2、JNK、p38等多个信号共同调节小眼畸形相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor,MITF)并刺激黑色素合成[13]。此外，机体在多种刺激下可产生过量的自由基和活性氧(reactive oxygen species, ROS)，诱发氧化应激损伤，激活黑素细胞的增殖分化并促进黑色素合成[14]。ROS蓄积可造成黄褐斑皮损处KC形态和染色质结构异常，促进真皮结缔组织降解并加速色素沉着。研究还发现，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)通过刺激血管增生改善缺氧状态的同时，可造成红细胞外渗并引起局部含铁血黄素沉积，促进色斑形成[15]。

微针可促进成纤维细胞增殖和真皮胶原重构，修复黄褐斑真皮和基底膜损伤，减少真皮释放致黑刺激信号，提高表皮层黑色素代谢率，促使色斑皮肤结构正常化[16]。Cassiano等[17]通过前瞻性群组对照研究证实，与防晒霜相比，微针治疗的黄褐斑面积和严重指数(melasma area and severity index, MASI)减少9%，其可见黑色素的密度明显降低，基底膜和真皮浅层胶原重构迅速。微针可调节氧化与抗氧化系统的动态平衡。当微针刺入皮肤时生成的机械能被转化为热能，微针转化的热能可扩张局部皮肤的毛细血管，改善皮肤的微循环及缺氧状态，减少ROS蓄积并调节VEGF水平[18]。微针还可通过增加皮肤免疫能力，减少色素沉着，调节皮肤表面菌群结构，并减少皮肤局部产色素菌群定植[19]。在临床应用中，微针形成的多个微细管道可促进外用药物渗透。因此，利用微针经皮给药系统治疗黄褐斑可显著提高黑色素的清除和代谢能力。

目前，微针经皮导入酪氨酸酶抑制剂，使赖氨酸结合位点发生可逆性阻断，抑制纤溶酶原转化为纤溶酶，影响KC的功能并减少黑色素产生[20]。长期口服氨甲环酸(tranexamic acid,TA)易引起胃肠道不良反应和增加血栓形成的风险[21]，但其水溶性限制TA经表皮吸收，局部外用的有效性存在争议。微针经皮给药系统通过增强TA的局部吸收，避免重复皮内注射的困扰，在黄褐斑的治疗中应用广泛。Xu等[22]通过30例随机半脸对照实验发现，与对照组相比，微针导入TA侧的改善率可提高25%。Budamakuntla等[23]对60例中重度黄褐斑患者使用TA治疗发现，41%患者的MASI评分改善率超过50%。Lima等[24]对22例顽固性黄褐斑患者回顾性研究表明，微针导入0.05%维甲酸、4%氢醌以及1%醋酸氟轻松等作用明显。因此，在黄褐斑治疗中，经微针导入药物的联合治疗疗效显著。

2.2 白癜风

白癜风是一种因表皮黑素细胞破坏引起的色素性皮肤病，临床表现为无症状的皮肤黏膜白斑，全球发病率约为0.5%～1.0%，呈逐年上升趋势[25]。白癜风发病机制复杂，遗传因素、自身免疫、氧化应激、微血管异常等均可诱发黑素细胞破坏或功能障碍[26]，目前临床仍缺乏单一有效的治疗方法。近年来，有报道用微针经皮给药的手段可诱导难治性白癜风成功复色。

微针经皮给药在表皮形成的微通道促进药物持续进入表皮基底膜和外毛鞘附近，改善局部微循环并提高药物渗透率。部分学者认为通过微针在皮损处可造成大量微损伤炎症反应[27]，刺激表皮生长因子、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)9以及细胞外基质成分合成，促进黑素细胞增殖、迁移和归巢，进而诱导黑色素生成[28]。微损伤机制还可激活毛囊隆突区黑素细胞毛囊神经脊干细胞，促进黑素细胞增殖、移行至表皮，完成色素的恢复[29]。皮肤微损伤可启动损伤修复机制，伤口周围基底层KC、血管内皮细胞和成纤维细胞可分泌CXCL12，募集表达CXCR4/CXCR7的黑素细胞向色素脱失区域迁移[30]。刺激CXCL12介导的黑素细胞增殖与分化，可能成为促进白癜风复色的新靶点。

微针经皮给药应用于白癜风治疗是一种新兴的治疗尝试。ANDRADE等[31]对12例局灶性难治型白癜风患者进行4次针长1.5 mm的微针导入0.1%他克莫司治疗，其中10例受试者出现不同程度复色。发现微针导入他克莫司使白癜风的色素沉着反应提前，免疫组化显示联合组的c-kit的表达显著升高[32]，SCF结合的c-kit通过PI3K和MAPK途径诱导黑素细胞增殖和迁移[33]。Abdou等[34]用微针导入5-氟尿嘧啶治疗白癜风患者有效率为75%，其皮损中MMP2显著增加，MMP2可诱导黑素细胞与KC解偶联并协调黑素细胞迁移和粘附[35]，进而促进色素沉着。然而，微针诱导皮肤色素沉着的机制目前仍不明确，有待进一步探究。

2.3 黑眼圈

黑眼圈位于双侧眶周，呈环形，外观颜色较正常皮肤相对深，可由多种病因引起。根据临床表现的不同，黑眼圈可分为色素型、血管型、结构型和混合型[36]。微针经皮给药系统可促进皮肤修复，刺激胶原蛋白增生和纤维母细胞活性，降低了真皮色素的可见度，对色素型黑眼圈及皮肤松弛所致结构型黑眼圈治疗效果显著。1例色素型黑眼圈的印度男性患者在接受微针导入多肽刺激蛋白胶和成纤维细胞，促进胶原蛋白和弹性蛋白的合成，导入曲酸褪黑色素，抑制黑素合成。经12次治疗后，黑眼圈有明显的改善且不良反应少[37]。经微针导入10% 三氯乙酸治疗13例色素型黑眼圈的女性患者，92.3%的患者均有明显改善[38]。

2.4 其他色素性皮肤病

炎症后色素沉着是皮肤出现炎症反应后的常见后遗症状之一。对于亚洲人群而言，色素性皮肤病经剥脱性激光、非剥脱性激光和化学剥脱剂治疗后，炎症后色素沉着风险更高。Council等[39]强调了微针在深肤色人群中的治疗安全性，微针经皮给药系统可为这些患者提供较好的治疗效果和更低的炎症后色素沉着风险。对于某些先天性色素性皮肤病，如雀斑、咖啡斑、太田痣等光电治疗已取得较好的治疗效果，且不易复发，所以目前尚无微针经皮给药关于治疗上述疾病的基础研究和临床报道。对于某些难治的色素性皮肤病，如Riehl黑变病、进行性肢端色素沉着症等，微针经皮给药对此类疾病的研究也有限，尚有待进一步深入研究。

3 结语与展望

微针经皮给药系统在黄褐斑、白癜风和黑眼圈等色素性皮肤病的治疗中应用前景广阔，可克服生物技术药物输送的障碍，实现理想的经皮给药效果。因其操作简单、副作用轻微、恢复时间短，为色素性皮肤病患者提供了更为安全、有效、经济的治疗方案。然而，目前微针经皮给药系统治疗对于色素性皮肤病的研究还十分有限，未来仍需多样本、多指标的基础研究和临床试验进一步探索在其他色素性皮肤病治疗方面的潜力，为更多色素性皮肤病的研究带来新的突破。