女性支气管哮喘的独特因素：绝经？性激素治疗？

王小雪，杨慕坤，白文佩

支气管哮喘（简称哮喘）是呼吸系统最常见的一种慢性疾病，主要特征为气道反应性增高。临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷和咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作或加剧，同时伴有可变的气流受限。支气管哮喘发作迅速，病情变化快，若不能及时救治甚至可导致死亡[1]。目前，全球有3 亿哮喘患者，我国约有2 000 万哮喘患者，疾病负担占全球所有疾病伤残调整生命年的1%，与糖尿病相当[2]。因此，识别影响支气管哮喘发生的重要因素，积极开展预防保健是减少支气管哮喘的发生、减轻其疾病负担的重要环节。

绝经期是女性从生殖期到老年期的特殊过渡阶段，该时期女性的病生理变化表现为以卵巢功能减退为核心的涉及全身多器官、多系统的功能改变。患病女性往往症状复杂，近期及远期并发症多。目前已有研究表明绝经、性激素治疗（hormone therapy）与支气管哮喘的发生有关[3]，但国内关于该领域的研究较少，临床医生对此往往认知不足，容易遗漏高危人群，不利于围绝经期女性的预防保健工作。现对国内外关于绝经、性激素治疗对支气管哮喘发生的影响及可能的作用机制等进行综述，以期提高临床医生对绝经、性激素治疗与支气管哮喘间关系的认识，更好地指导临床诊疗与预防保健工作。

1 绝经与支气管哮喘

绝经与哮喘关系的研究经历了漫长的探索时期，早期的研究主要关注于哮喘发病率的性别差异：在儿童期，女性的哮喘发病率远低于男性，但进入青春期后哮喘发病率则远高于男性[4]。30%～40%患有哮喘的育龄期女性在月经前后可出现月经相关性哮喘，即在月经前后哮喘的发作更为频繁，这一特殊类型的哮喘可能与月经前后雌激素的波动有关[5]。而当女性进入围绝经期时，哮喘的发病率进一步升高，且这一时期出现的哮喘通常无哮喘家族史、病情重、局部用药缓解率低[6]。由此可见，女性的性激素水平变化和波动都与哮喘的发生、发展密切相关。全科、妇科、变态反应科、呼吸内科医师等应对此有所认识，对这些特殊时期女性，当哮喘症状恶化或通过标准治疗未能充分控制症状时，应考虑激素波动带来的影响，可酌情给予预防性的治疗。

绝经后期性激素水平持续低下，此时哮喘的发病情况值得关注，目前的流行病学结果尚存在争议。2008 年欧洲呼吸健康交流中心的一项大型横断面研究发现，在未使用过性激素治疗的45～56 岁女性中，绝经女性肺功能第1 秒用力呼气容积、用力肺活量值均低于未绝经女性，哮喘发作频率、呼吸道的症状也更多[7]。2016 年北欧国家呼吸健康研究中心的一项针对绝经与哮喘关系的流行病学研究发现，同龄绝经后女性新发哮喘的风险较未绝经女性增加了3 倍以上[8]。这2 项大型调查研究均提示绝经可能是女性新发哮喘的高危因素。但也有一项针对护士人群的调查问卷表明，自然绝经后女性与同龄未绝经女性相比，哮喘的发病率可下降35%[9]。但这一结论可能与护士特殊的职业环境有关，如长期佩戴口罩以及接触消毒用品等均可能影响其哮喘的发病率[10]。

考虑到绝经与哮喘关系复杂，许多研究都对绝经人群进行了分层分析以得到更为准确的结果。对于手术绝经（双侧卵巢切除、伴或不伴子宫切除）的女性来说，绝经可能增加了其哮喘的发病率。Matulonga-Diakiese 等[11]的研究表明，手术绝经女性的新发哮喘发病率比同龄未绝经女性高1.33 倍。Jarvis 等[12]的研究也表明手术绝经可使女性罹患哮喘的风险增加1.55 倍。其发病机制可能与月经相关性哮喘和围绝经期哮喘相似，与手术绝经导致性激素水平突然波动有关[13]。此外，关于绝经是否增加哮喘的发病率还与是否肥胖有关，有研究表明，正常体质量的女性在自然绝经前后哮喘的发生率没有差异，但肥胖或超重的女性在绝经后较绝经前罹患哮喘的风险增加[12,14]。在北欧地区关于绝经与哮喘关系的流行病学研究结果显示，对于肥胖或超重[体质量指数（body mass index，BMI）＞25 kg/m2]的女性，绝经是新发哮喘的高危因素[8]，而对于BMI≤25 kg/m2的女性来说，绝经这一事件则与新发哮喘率无关。另有学者对法国98 995 名女性进行了一项关于绝经与新发哮喘关系的前瞻性调查问卷研究，发现超重或肥胖女性在绝经期罹患哮喘的风险是同龄未绝经女性的2.08 倍；在超重或肥胖女性中，校正了肥胖或超重这一因素后，绝经仍是其哮喘发病的重要影响因素，而对于正常体质量的女性而言，绝经对其哮喘的发病率则没有影响[11]。

2 性激素治疗与支气管哮喘

研究已证实性激素治疗能有效缓解绝经相关症状，在女性骨质疏松及心血管保护等方面都发挥了积极的作用，但鲜有关于性激素治疗对于支气管哮喘影响的研究。有研究表明，对于35～64 岁的女性来说，无论绝经与否，既往使用过性激素治疗的女性新发哮喘的风险是从未使用过性激素治疗女性的1.36倍，现在正在使用性激素治疗的女性新发哮喘的风险是从未使用过性激素治疗女性的1.38 倍[12]。Troisi等[9]发现，在自然绝经的女性中，既往使用过性激素治疗的女性患哮喘的风险是未使用过女性的1.49倍，目前正在使用性激素治疗的女性患哮喘风险是未使用过女性的1.50 倍，提示绝经后使用过或正在使用性激素治疗的女性比未使用过性激素治疗的女性罹患哮喘的风险更高。Lieberman 等[15]也发现在雌激素治疗期间，患有轻中度哮喘的绝经后女性呼气峰流速明显下降，且支气管扩张剂的使用更为频繁，表明这些女性在接受了雌激素补充治疗后出现了哮喘恶化。一项对46～70 岁的31 656 名围绝经期及绝经后女性进行的为期17 年的调查研究发现，在校正年龄风险后，使用性激素治疗1～2 年的绝经后女性新发哮喘的风险是没有使用过女性的1.01 倍，使用性激素治疗3～4 年及5 年以上的绝经后女性新发哮喘的风险是没有使用过女性的1.14 倍[16]。另有一项对使用性激素治疗的围绝经期及绝经期女性与新发哮喘间关系的荟萃分析表明，性激素治疗增加了哮喘的发病率（RR=1.41，95%CI：1.09～1.81）[17]。以上研究均提示性激素治疗对女性新发哮喘具有不利影响。Romieu 等[18]对57 664 名绝经后女性进行的一项前瞻性调查研究发现，新发哮喘的发生率仅与雌激素的使用有关（HR=1.54，95%CI：1.13～2.09），而与雌孕激素联合使用无关。但也有学者提出，无论是单独使用雌激素还是联合使用雌孕激素，使用性激素治疗的绝经后女性都比未使用过的女性罹患哮喘的风险更高[11,19-20]。然而，一项针对围绝经期及绝经期女性的开放性队列研究结果显示，无论使用何种类型的性激素治疗，使用者都比未使用者的哮喘发生率更低，但这一研究对目标人群只有年龄限制，混杂因素较多，存在偏倚风险的可能性较大[12]。

3 雌激素水平与支气管哮喘

雌激素水平对于哮喘的发生受人群、性激素治疗的影响。对于绝经后女性，如果雌激素水平高于生殖衰老特定阶段的正常范围，那么其哮喘的发生风险增加[12]。绝经后接受性激素治疗和绝经后肥胖的女性都属于体内雌激素水平高于生殖衰老阶段正常范围的人群，研究表明这两类人群在绝经后哮喘的发病率较高[21-22]。而对于绝经前女性，雌激素的波动可能是其哮喘发生的重要原因。既往研究提示围绝经期女性哮喘发病率较育龄期女性更高[6]；育龄期女性在雌激素波动较为显著的月经期前后也伴随哮喘的高发病率[5]；在青春期性激素启动时女性比男性哮喘的发病率及住院率高[4]，这些均提示在绝经前（围绝经期、育龄期、青春期）雌激素的波动对其哮喘的发生可能更为重要。

4 雌孕激素在支气管哮喘中的作用机制

哮喘是由2 型辅助性T 细胞（Th2）、2 型固有免疫细胞、白细胞介素17A（interleukin-17A，IL-17A）分泌细胞和γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ）分泌细胞介导的气道炎症，从而引起气道高反应性、气道黏液产生等哮喘临床症状[23]。2 型气道炎症的特征是CD4+Th2 细胞、第2 组先天性淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和气道中的其他细胞增加[24]。卵白蛋白常被用于激发肺呼吸道致敏和肺炎症反应。与雄性小鼠相比，雌性小鼠的肺中卵白蛋白诱导的炎症反应中嗜酸性粒细胞浸润明显增加，血清中IgE 浓度和IL-13 的表达量显著增加[25-26]。另外，在卵白蛋白致敏后，与假手术组雌性小鼠相比，去卵巢组小鼠支气管肺泡中嗜酸性粒细胞、IL-5 更少，对乙酰胆碱的气道反应性更低，更不容易发生支气管过敏反应[27]。进一步研究发现，如果在卵白蛋白致敏前给予去卵巢小鼠苯甲酸雌二醇治疗，则又会增加支气管肺泡中的嗜酸性粒细胞的浸润。这说明补充雌激素可能加剧了去卵巢小鼠过敏性支气管炎症的发生[28]。另有研究表明与野生型小鼠相比，雌激素受体α（estrogen receptor-α，ER-α）缺乏的小鼠卵白蛋白诱导的气道反应性也较低，这在受体角度间接地说明了雌激素可能对支气管哮喘具有不利作用[29-30]。

肥大细胞是气道过敏反应中的关键细胞之一。研究表明，雌激素可通过促进肥大细胞释放组胺和5-羟色胺，从而增强嗜酸性粒细胞对支气管黏膜内皮细胞的黏附，还可以与孕酮结合诱导嗜酸性粒细胞脱粒、抑制皮质醇的产生，从而导致哮喘加重[31]。另外，IgE 可刺激肥大细胞脱颗粒以及释放大量的过敏介质，Muñoz-Cruz 等[32]用IgE 刺激雌性大鼠腹膜来源的肥大细胞，发现肥大细胞释放的组胺等炎症介质的表达量与雌二醇的浓度呈正相关，但在黄体酮的处理中则呈负相关。这可能解释了在性激素替代治疗中雌激素治疗会加重哮喘的症状，而不是孕激素。

树突状细胞和M2 型巨噬细胞也是气道过敏反应中的核心细胞。研究发现，在脂多糖诱发树突状细胞进行免疫炎症反应时，17β 雌二醇处理后的树突状细胞更容易发生T 细胞的活化、增殖，促炎因子IL-6、IL-8 和单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）等的蛋白质表达量也随之明显增加[33]。此外，Paharkova-Vatchkova 等[34]通过对免疫活化的骨髓细胞进行17β 雌二醇处理，发现免疫细胞CD11b+、CD11c+表达的树突状细胞明显增加。与野生型小鼠相比，ER-α 缺陷的小鼠骨髓细胞经粒细胞集落刺激因子刺激后，免疫细胞CD11b+、CD11c+表达的树突状细胞则明显减少。这些研究结果均说明雌激素可激活树突状细胞促进免疫炎症反应。

IL-17A 是气道过敏反应的另一个重要炎症介质，与哮喘发作的严重程度密切相关[35]。IL-17A 表达量的增多可导致支气管黏液产生增多以及中性粒细胞浸润。IL-17A 由CD4+Th17 细胞、γδT 细胞、中性粒细胞和先天性淋巴细胞分泌[36]。有研究表明，患有重度哮喘女性支气管内的Th17 细胞数量显著多于患有重度哮喘的男性；致敏后的雌性小鼠支气管Th17 细胞可比雄性小鼠分泌更多的IL-17A，且伴随更多的中性粒细胞浸润[37]。这提示雌激素可能通过介导IL-17A 引发了支气管哮喘中黏液的分泌增加，从而导致哮喘症状恶化。

5 结论与展望

绝经对支气管哮喘的影响可能包括：①手术绝经的女性、绝经合并肥胖/超重的女性都是支气管哮喘的高危人群；②性激素治疗可能会增加支气管哮喘的发病率。临床医生应重视手术绝经对支气管哮喘发病的不利影响，为其提供更为个性化的术后指导。另外，研究表明欧洲地区绝经女性的BMI≤25 kg/m2对哮喘的控制更有利，但欧洲和亚洲女性的肥胖程度不同，进一步探讨适合亚洲绝经女性预防支气管哮喘的BMI 界值可为临床提供重要参考。此外，性激素治疗对支气管哮喘的影响机制尚不明确，且既往研究均为动物实验，仍需进一步探索。目前尚缺乏绝经、性激素治疗对过敏性疾病影响的中国人群的流行病学研究及机制研究，女性哮喘的防治还需要多学科协作和综合管理。未来还需进一步探索绝经、性激素治疗对过敏性疾病的影响，为过敏性疾病的诊治以及性激素治疗提供新思路。