妊娠期铁缺乏及缺铁性贫血的研究进展

黄凯坤，刘瑞霞，阴赪宏

铁元素是人体必需的微量营养元素，参与血红蛋白（hemoglobin，Hb）、肌红蛋白和多种酶的合成，妊娠期铁缺乏（iron deficiency，ID）可进一步演变为缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）。除血液稀释外，缺铁是妊娠期贫血最常见的原因[1]。我国孕妇IDA 患病率为19.1%，妊娠早、中、晚期IDA 患病率分别为9.6%、19.8%和33.8%[2]。妊娠期IDA 可增加胎儿和孕产妇的不良结局，引起胎儿早产、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）、胎盘早剥及新生儿铁储备减少等[3]，还对子代认知及心理等方面有着长期影响；对孕产妇的不良影响包括产褥期感染、住院时间延长[4]、分娩时大出血、产后抑郁及产后铁储备减少等，且严重IDA 会增加孕妇的死亡风险[5]。因此，早期诊断和有效治疗妊娠期ID 及IDA 具有重要临床意义。

1 妊娠期ID 及IDA 的发生原因

妊娠期发生ID 及IDA 主要是因为妊娠期铁的需求量增加。有研究报道整个妊娠期铁的需求量可能超过1 000 mg，其中红细胞增加需500 mg，胎儿发育和胎盘需300～350 mg，分娩时还会有不同程度的丢失[6]。妊娠期铁需求量增加的主要原因包括：①妊娠期孕妇的血浆和血容量增加，而每合成1 g Hb 约需3.46 mg 铁；②胎儿需要铁来满足自身的代谢和氧气输送需求，以及需要储存相对较多的铁以供其出生后的前6 个月使用；③胎盘是一个代谢活跃的器官，需要大量的铁，妊娠晚期胎盘铁含量是非妊娠妇女通过饮食来源的肠细胞吸收铁含量的6 倍；另外，为了避免多余的铁元素转移到胎儿，分娩前将部分铁储存在胎盘组织内[7]。

妊娠前烟草及酒精的使用也会增加妊娠期ID及IDA 的发生。一项南非前瞻性队列研究纳入了206 例孕妇（126 例重度饮酒者和80 例已戒酒或少量饮酒者），对这些孕妇的酒精、香烟、药物使用和饮食问题进行了3 次产前访问，检测孕妇、胎盘、新生儿和6.5 个月大婴儿体内铁稳态的生化指标，发现饮酒频率与胎盘转铁蛋白受体1 表达降低有关（β=-0.57，95%CI：-1.03～-0.10）；在婴儿6.5 个月时，其母亲饮酒频率高与婴儿Hb 水平低有关（β=-0.18；95%CI：-0.33～-0.002），婴儿ID 及IDA 患病风险增加，孕妇产前酒精暴露（prenatal alcohol exposure）量大不利于母体-胎儿铁稳态[8]。另外，妊娠前孕妇营养状况差也会增加妊娠期贫血的风险，因此备孕期需要注意营养的均衡摄入，增加含铁量高及促进铁吸收的食物摄入，以减少妊娠期ID 及IDA 的发生。

2 妊娠期贫血及妊娠期ID、IDA 的诊断

目前对于妊娠期贫血和妊娠期ID、IDA 的诊断标准尚不统一。2020 年《英国妊娠期铁缺乏管理指南》中妊娠期贫血定义为妊娠早期Hb 水平＜110 g/L；妊娠中、晚期Hb 水平＜105 g/L；产后Hb 水平＜100 g/L[9]。目前，我国2014 年《妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南》关于妊娠期贫血的定义为：根据世界卫生组织推荐，妊娠期Hb 水平＜110 g/L 时，可诊断为妊娠合并贫血[2]。

妊娠期ID 可通过全血细胞计数、血清铁、总铁结合能力、转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白和骨髓铁染色等实验室检查来评估。骨髓铁染色是评估铁储存量的金标准，但此方法为有创性检查，仅适用于难以诊断贫血原因的复杂案例。

铁蛋白是一种急性期反应物，感染、炎症、肝病和恶性肿瘤等可使其浓度增加，从而导致ID 可能表现为血清铁蛋白浓度轻度升高或正常[10]。多数研究采用的血清铁蛋白最低值范围为12～15 μg/L，有些可高达30 μg/L，但这些研究很少提供选择该最低血清铁蛋白数值的原因[10]。美国关于妊娠期ID 的定义为：低血清铁蛋白（＜30 μg/L）或低转铁蛋白饱和度（＜19%）[11]。我国指南建议，血清铁蛋白浓度＜20 μg/L 诊断ID[2]。目前关于该疾病采用的诊断标准不尽相同，因此未来需要多方合作、样本量更大的研究，制定妊娠期贫血及妊娠期ID、IDA 统一的诊断标准。

3 妊娠期ID 和IDA 对子代的影响

由于妊娠期的氧气消耗需求增加，充足的铁元素对于母体向胎儿胎盘输送氧气至关重要。其中，大脑占胎儿总耗氧量的60%，远超过其他哺乳动物[7]。Tran 等[12]用Sprague-Dawley 大鼠构建了ID 动物模型，发现在大脑发育的关键时期铁缺乏将导致大脑代谢、神经传递、表观遗传学和髓鞘化发生改变，并贯穿整个发育过程。另外，当铁元素严重缺乏时，铁会优先用于红细胞，而减少大脑、心脏和肌肉的铁含量[13]。新生儿出生后的铁浓度取决于胎儿时期的铁负荷。母亲血清铁蛋白浓度低与新生儿ID 有关，但很少会对新生儿的铁蛋白浓度进行常规测量，造成了部分新生儿ID 不能得到及时诊断。出生时胎儿期铁负荷较低的婴幼儿在其9 个月时铁储量较低，出生后缺铁的风险较高[14]。

新生儿期ID 或IDA 会导致学习、记忆、处理速度、运动技能、语言和注意力的持续缺陷，并增加抑郁、焦虑、注意力缺陷多动障碍和精神分裂症的风险[15]。Geng 等[16]将2 个月大的婴儿分为铁充足组（30 例）和ID 组（92 例），ID 组的标准为：脐带血中锌原卟啉/血红素比值高（ZPP/H＞118 μmol/mol）或脐带血清铁蛋白低（＜75 μg/L），采用事件相关电位比较2 组婴儿间识别听觉记忆任务的差别，发现2 个月大ID 新生儿的识别记忆处理较差；同样的发现也存在于脐带血清铁蛋白浓度＜40 μg/L 的非贫血缺铁新生儿中[7]。2020 年美国妇产科医师学会提出，延迟夹闭脐带可增加足月儿出生时的Hb 水平，并改善出生后前几个月的铁储存，可能对新生儿的生长发育产生有利的影响[17]。

母体铁的营养状况与子代的心理障碍有关。母亲在妊娠期铁摄入量低，其子代罹患自闭症的风险可能更高。Lien 等[18]采用Sprague-Dawley 大鼠构建的胎儿缺铁的动物模型中，采用亚硫酸氢盐全基因组测序方法，分析了胎儿期缺铁引起的DNA 甲基化改变，这些DNA 甲基化的变化映射到对调节神经系统发育和细胞间信号传导的类似功能网络，这对学习和行为至关重要；通过二代测序技术发现在10 000个基因位点中619 个的表达发生改变，而这些发生改变的基因位点有很多映射到与心理障碍有关的分子网络，包括焦虑症、孤独症和精神分裂症[19]。Tran等[20]发现了生命早期缺铁会重塑染色质结构以改变基因表达，这种改变可能反映了细胞在发育过程中对代谢损伤的适应，并可能在缺铁诱导的长期基因变化中起关键作用，这些都可能与子代心理障碍有关。

4 妊娠期IDA 对妊娠结局的影响

妊娠期合并贫血对母体、胎儿和新生儿均会造成近期和远期影响，对母体可增加妊娠期高血压疾病、胎膜早破、产褥期感染和产后抑郁的发病风险[2]。有研究显示，母亲妊娠期贫血与不良母婴结局之间存在非线性关系，早产（OR=2.11，95%CI：1.76～2.53）、围生期死亡率（OR=3.01，95%CI：1.92～4.73）、孕产妇死亡率（OR=3.2，95%CI：1.16～8.85）等风险增加2～3倍[3]。中国一项回顾性研究表明，妊娠早期贫血与小于胎龄儿（OR=1.46，95%CI：1.20～1.78）和胎儿窘迫（OR=1.23，95%CI：1.08～1.40）有关；妊娠早期的贫血很难恢复，即使贫血得到纠正，低出生体质量儿的发生风险仍然增高，因此妊娠期贫血的预防应引起重视，否则可能导致不可逆转的不良妊娠结局[21]。另有学者研究了妊娠期IDA（妊娠期IDA 组，Hb＜100 g/L，n=215）与同一时期所有孕产妇（对照组，n=11 545）发现，妊娠期IDA 与早产（10.2%vs.6.1%，P=0.009）、FGR（1.9% vs.0.3%，P=0.006）、孕妇产后感染（OR=2.86，95%CI：1.79～4.59）的发生率及产后 输血率（OR=2.48，95%CI：1.37～4.49）增加有关[4]；该研究还发现，在妊娠期IDA 组中，胎龄＜37 周者早产发生率是对照组的1.8 倍（OR=1.80，95%CI：1.15～2.81），32～34 周者的早产发生率是对照组的3 倍；这可能与妊娠期贫血造成慢性组织缺氧，从而增加促肾上腺皮质激素释放激素（corticotrophin-releasing hormone，CRH）的分泌有关，而分娩的开始由CRH调节，CRH 水平升高与早产和FGR 有关，而CRH 诱导皮质醇的产生，这也与FGR 有关。尽管很多研究发现妊娠期IDA 会造成不良妊娠结局，但是引起不良妊娠结局的机制仍不清楚，未来需要更多研究来探寻其发生的原因，从而能够对妊娠期IDA 有更清晰的认识及相应的防范策略。

5 妊娠期ID 及IDA 的治疗

5.1 治疗原则我国2014 年《妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南》对于妊娠期ID 及IDA 的治疗原则为：妊娠期ID 和轻、中度贫血孕妇以口服铁剂治疗为主，并改善饮食，进食富含铁的食物。重度贫血者口服铁剂或注射铁剂治疗，还可以少量多次输注浓缩红细胞。极重度贫血者首选输注浓缩红细胞，待Hb 达到70 g/L、症状改善后，可改为口服铁剂或注射铁剂治疗。治疗至Hb 恢复正常后，应继续口服铁剂3～6 个月或至产后3 个月[2]。目前美国预防服务工作组和美国妇产科医师学会均未对妊娠期常规补铁提出明确建议。对没有贫血的孕妇：一种是选择性补充，通常根据血清铁蛋白浓度估计铁储备量或高危地区的患者人口特征来指导补充；当血清铁蛋白浓度＞70 μg/L 时，认为铁储备量足以支持妊娠，不用补充铁剂；当血清铁蛋白浓度＜30 μg/L 时，认为铁储备缺失或几乎缺失，应口服铁剂80～100 mg/d；血清铁蛋白浓度含量在两者之间的孕妇每天服用30～40 mg 的低剂量铁剂[10]，另一种是常规或普遍补充。文献报道当孕妇铁蛋白＜30 μg/L，即使没有贫血表现，也有90%铁储备耗尽的可能，因此这类孕妇妊娠期间也需要补铁[22]。2018 年英国输血协会提出了以下建议：①在妊娠28 周和分娩时进行全血细胞计数检查，如有贫血症状，则在妊娠期任何时间进行贫血筛查（证据级别1A）；②在患有小细胞性或正常细胞性贫血的女性中，通过口服铁试验或血清铁蛋白浓度测定来确认ID（证据级别1B）；③对于严重妊娠期IDA（Hb＜80 g/L）或妊娠34 周后新诊断的孕妇，考虑静脉注射铁剂（证据级别1B）；④如果IDA患者口服铁剂无反应或耐受性差者，可考虑静脉注射铁剂[23]。

5.2 口服铁剂治疗目前口服铁剂仍是一线治疗方法。当妊娠期IDA 孕妇口服铁剂治疗可耐受且有效时，口服铁的优点是价格便宜且方便。我国2014年《妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南》对于诊断明确的IDA 孕妇建议应补充元素铁100～200 mg/d，治疗2 周后复查Hb 评估疗效，通常2 周后Hb 水平增加10 g/L，3～4 周后增加20 g/L。非贫血孕妇如果血清铁蛋白＜30 μg/L，应摄入元素铁60 mg/d，治疗8 周后评估疗效。患血红蛋白病的孕妇如果血清铁蛋白＜30 μg/L，可予口服铁剂[2]。口服铁剂常见的不良反应是胃肠道反应，患者的依从性较差。妊娠期孕激素水平的增高会减慢胃肠蠕动以及增大的子宫会压迫直肠，从而造成便秘，而口服铁剂治疗会加重便秘。另外，妊娠晚期铁剂的吸收率会下降，导致治疗效果不佳。Moretti 等[24]研究发现，口服铁剂治疗会增加血清铁调素的水平，从而降低铁的吸收和利用，可能导致口服铁剂治疗无效。另有前瞻性研究发现，与每日1 次或每日2 次相比，每2 日1 次口服硫酸亚铁的吸收率增加[25]，妊娠期间歇性补铁与每日补铁同样有效，且不良反应更少，可能有更高的依从性。

5.3 静脉铁剂治疗已证实静脉补铁是一种安全和有效的治疗方式。2020 年英国关于妊娠期IDA 的指南指出，对于已确诊IDA 且对口服铁剂无效或不耐受的孕妇，应在妊娠中期和产后考虑静脉注射铁剂；妊娠34 周后出现IDA 且Hb＜100 g/L 的孕妇应考虑静脉注射铁剂[9]。妊娠早期IDA 使用静脉补铁未纳入妊娠期ID 的常规治疗的原因是静脉补铁可能会引起包括过敏反应在内的严重的不良事件（serious adverse events，SAEs）。游离铁可引起轻微的不良反应，包括胸部、背部及面部潮红。

Froessler 等[26]的前瞻性观察性研究纳入了863例妊娠期IDA 孕妇，给予孕妇静脉注射羧麦芽糖铁治疗，3 周和6 周后复查Hb 水平，结果显示Hb 水平显著提高（P＜0.01），无SAEs 发生，其中有96 例孕妇出现了轻微、一过性不良反应（包括局部皮肤刺激、恶心和头痛），无不良妊娠结局发生。一项连续、随机、观察性研究报道，口服铁剂不耐受的妊娠中、晚期孕妇在1 h 内接受了1 000 mg 低分子右旋糖酐铁治疗，结果显示82%的孕妇Hb 水平增加10～19 g/L，24%的孕妇Hb 水平增加≥20 g/L；95%的妊娠期IDA 孕妇贫血消失，没有发生SAEs，该研究认为大剂量、单次、快速静脉注射铁剂是有效、安全和方便的[27]。目前较多的研究表明静脉注射铁剂在治疗妊娠期ID 及IDA 是安全的，很少发生SAEs，且治疗效果良好，但对于注射铁过敏史、伴有急慢性感染和慢性肝病的孕妇是禁用的。

6 妊娠期ID 和IDA 的预防

筛查在预防妊娠期ID 及IDA 中起重要作用，我国指南提出所有妊娠期妇女在首次产前检查时（最好妊娠12 周以内）检查外周血常规，每8～12 周重复检查血常规，有条件者可检测铁蛋白[2]。另外，妊娠期饮食指导可以增加铁的摄入及铁吸收，从而减少妊娠期ID 及IDA 的发生。妊娠期对铁的生理需要量比月经期增加，且随着妊娠进展，对铁的需要量会进一步增加。妊娠期应注意合理饮食，多食富含铁及促进铁吸收的食物。我国指南指出，含血红素铁的食物有红色肉类、鱼类及禽类等；水果、土豆、绿叶蔬菜、菜花、胡萝卜和白菜等含维生素C 的食物可促进铁吸收；而牛奶及奶制品会抑制铁吸收；另外谷物麸皮、谷物、高精面粉、豆类、坚果、茶、咖啡和可可等也会抑制铁的吸收[2]。因此在妊娠期孕妇应注意增加铁含量高的食物摄入，减少抑制铁吸收的食物摄入。

7 结语与展望

目前对妊娠期ID 及IDA 缺乏明确的诊断标准，因此未来需更多研究，以期制定统一的诊断标准。另外，妊娠期ID 及IDA 发生的主要原因是妊娠期对铁的需求量增加，妊娠期ID 及IDA 会对孕妇及其子代造成不良影响，其对子代的认知、精神和心理方面产生的不良影响可至青春期，甚至成年后，但发生机制尚不明确，未来还需要更多的研究来探索。目前对妊娠期ID 及IDA 治疗方式主要有口服铁剂及静脉铁剂治疗，由于静脉补铁可能会造成SAEs，因此对于妊娠早期静脉补铁仍持保守态度，尚需开发治疗次数少、不良反应少且疗效佳的新型静脉铁剂，使妊娠期ID 及IDA 孕妇及其子代受益。