磷脂酶A2受体阳性膜性肾病合并肾癌1例

任直亲，范 慧，杜 娜

（青岛市胶州中心医院肾内科，山东 青岛 266300）

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是中老年人肾病综合征中的常见疾病，也是肿瘤相关性肾病常见病理类型[1]。但是对于原发性膜性肾病与肿瘤相关性肾病的鉴别诊断和治疗仍存在较多困难。膜性肾病常见于40岁以上中老年患者，主要表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高血压、水肿等，但部分患者也会出现非肾病范围内的蛋白尿。本文报道1例磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor，PLA2R）阳性膜性肾病（membranous nephropathy，MN）合并肾癌病例，以期为临床诊治该疾病提供参考，现报道如下。

1 临床资料

1.1 病史资料 患者，男，56岁，因“双眼睑水肿20余天”于2022年2月19日入院。患者20余天前无明显诱因出现双眼睑水肿，伴乏力，余无特殊，门诊以“肾病综合征”收住院。既往体健。入院查体：BP 141/110 mmHg，中年男性，神志清，双侧眼睑未见浮肿，心肺腹检查阴性，双下肢轻度水肿。

1.2 辅助检查 2022年2月16日查血白蛋白27.60 g/L，肌酐56.00 μmol/L，甘油三脂3.35 mmol/L，总胆固醇11.48 mmol/L，高密度脂蛋白2.43 mmol/L，低密度脂蛋6.66 mmol/L。尿液检验报告：蛋白3+，RBC 2～4/HP。24 h尿蛋白8552.5 mg。查甲状腺功能、补体、传染病九项、免疫球蛋白均未见异常。抗核抗体1∶100阳性，抗双链DNA抗体阴性、抗中性粒细胞胞浆抗体均为阴性。肿瘤标志物示：甲胎蛋白6.46 IU/ml，神经元特异性烯醇化酶26.98 ng/ml，非小细胞肺癌相关抗原6.58 ng/ml，余阴性。血PLA2R抗体91.39 RU/ml。心电图窦性心律电轴右偏95度。泌尿系超声示右肾高回声包块，考虑错构瘤可能。胸腹部CT示：双肺结节，右肾占位；下腹部增强CT示右肾占位，考虑肾Ca，见图1。

图1 肾脏增强CT及超声检查

1.3 治疗方法 患者于2022年2月27日在全身麻醉下行腹腔镜下肾病损切除术。右肾病理：透明细胞癌，Fuhrman分级：Ⅱ级，侵及肾被膜，间质见钙化，肿瘤组织距肾盂较近，肾门血管及输尿管断端未见肿瘤组织累及。取手术切除的肾组织进行活检，PAS染色可见60个肾小球，其中1个肾小球硬化，病理结果及染色见图2。其余肾小球系膜细胞和基质轻度增生，毛细血管袢开放，基底膜增厚，外观显僵硬，可见少量钉突样结构，上皮下可见嗜复红蛋白沉积，未见纤维素样坏死，未见白金耳样结构，壁层上皮细胞无增生，未见新月体形成。免疫荧光可见C3（2+）、IgG（3+）沿毛细血管袢颗粒状沉积，IgA（+/-）、IgM（+）、C1q阴性、Lambda（+）、Kappa（+）。加做免疫荧光：IgG1（+），IgG2（2+），IgG3（-），IgG4（3+），PLA2R（+），1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）（-）。电镜显示：肾小球基底膜不规则增厚，足突弥漫融合，上皮下、基底膜内多量电子致密物沉积。病理诊断：符合Ⅱ期MN，PLA2R阳性符合PLA2R相关的MN。临床诊断：Ⅱ期MN；右肾透明细胞癌。予以缬沙坦降压、阿托伐他汀调脂等进行治疗。于2022年3月9日出院。

图2 病理结果及染色

1.4 复查 患者2022年4月12日来院复查血白蛋白18.7 g/L，肌酐112 μmol/L，甘油三酯3.87 mmol/L，总胆固醇9.5 mmol/L，低密度脂蛋白4.48 mmol/L。尿常规：血2+，蛋白质3+，管型3.96/μl，红细胞计数49.20/μl。24 h尿蛋白10 195.6 mg。给予甲泼尼龙40 mg静滴治疗。出院后给予足量激素口服治疗，给予强的松（浙江仙琚制药有限公司，国药准字H33021207，规格：5 mg/片），12片/次，1次/d。2022年5月22日复查血白蛋白27 g/L、肌酐98 μmol/L，24 h尿蛋白6007 mg。2022年6月19日复查血白蛋白30 g/L、肌酐97 μmol/L，24 h尿蛋白5800 mg。2022年8月15日复查血白蛋白40.90 g/L、肌酐95 μmol/L，24 h尿蛋白3218 mg。患者经治疗后达到部分缓解，考虑患者存在恶性肿瘤病史，暂未加用免疫抑制剂。

2 讨论

MN根据病因和发病机制可分为特发性MN（idiopathic membranous nephropathy，IMN）和继发性MN（secondary membranous nephropathy，SMN）两种类型。SMN为能找到致病原因的MN，常见发病因素为自身免疫性疾病、肿瘤、乙肝病毒等。本例患者PLA2阳性MN合并肾透明细胞癌，诊断上需要区别患者是肾癌引起的SMN还是IMN合并I肾透明细胞癌。MN是肿瘤相关性肾病中最常见的类型。2014年，Leeaphorn N等[2]首次对MN患者的癌症患病率进行了系统综述和荟萃分析，证实了MN与癌症之间的密切联系，发现MN患者中癌症的患病率为10%。引起SMN的常见实体肿瘤包括肺癌、前列腺癌、消化道肿瘤及乳腺癌等[3]。肿瘤相关性膜性肾病（Malignancy associated membranous nephropathy，M-MN）可能的潜在发病机制如下：①原位免疫复合物；②循环免疫复合物；③内皮下形成复合物在上皮下重组，也可以是肿瘤抗原植入上皮下；④外源性途径，如肿瘤性病毒感染或免疫功能改变[4]。但是，M-MN具体发病机制目前尚未阐明。

除了PLA2R和THSD7A是近年来用于诊断MN的两个主要抗原外，其他的足细胞靶抗原也不断被发现。2014年首次报道的一部分PLA2R阴性患者中，肾组织THSD7A阳性，在肿瘤相关的MN中阳性率为9.19%。THSD7A阳性的MN合并恶性肿瘤的概率显著高于其他类型MN[5]，该病例肾组织THSD7A阴性。在IMN肾脏病理中监测到抗PLA2R抗体主要以IgG4形式存在，抗PLA2R抗体与足细胞上的PLA2R结合形成免疫复合物，激活补体导致足细胞损伤，引起IMN。Beck LH Jr等[6]发现70%的IMN患者的外周血中可监测到抗PLA2R抗体，而且在IMN患者的足细胞膜上同时检测出PLA2R抗体，这种情况在SMN患者和正常对照等人群中未出现。恶性肿瘤相关MN的肾组织和血液循环中较少检测出PLA2R及抗体，但也有报道[7，8]，在特发性和恶性肿瘤相关MN中肾组织PLA2R的阳性率分别为56%和19%～25%，提示肿瘤相关性膜性肾病中也可以检测到PLA2R，因此，单纯依赖PLA2R及其抗体不能除外M-MN。

有研究发现[9]，也可以通过肾小球免疫荧光和肾小球中炎细胞数目来鉴别IMN和肿瘤继发的SMN。Lefaucheur C等[10]研究中选取240例MN患者，对其肾脏病理中的具体数据分析和整理后，发现在M-MN患者的肾小球中有较多炎性细胞浸润，认为“每个肾小球超过8个炎性细胞”这个标准对于诊断M-MN的特异性为75%，敏感性为92%。此外，IgG亚型是区分特发性和继发性MN的另一条线索。特发性MN患者通常为IgG4[9]；而SMN的IgG亚型以IgG1、IgG2为主。有研究发现[11，12]，肿瘤相关性MN患者肾小球IgG亚型的沉积主要为IgG1和IgG2。相关研究显示[13，14]，外周血抗PLA2R抗体联合肾小球IgG4亚型检测有助于MN病因的诊断和鉴别，外周血抗PLA2R抗体和肾小球IgG4两者共阳性诊断IMN的特异度可达到100%。本例患者术后查外周血PLA2R抗体阳性，肾组织PLA2R染色阳性，且IgG亚型以IgG4为主，给予该患者肿瘤切除术后肾病综合征未见减轻，且呈持续加重趋势，故考虑该病例为IMN的可能性较大，但临床尚需要继续长期追踪、观察，以便做出更准确的判断。

在治疗方面，肿瘤相关性肾病的治疗首先应是针对原发病——肿瘤本身的治疗。Alsharhan L等[9]认为，若患者行肿瘤切除术后未表现出蛋白尿缓解的迹象，建议按照IMN的进行免疫抑制治疗。该患者切除病肾后肾病综合征未见缓解，呈持续加重趋势，考虑该患者可能为IMN合并肾癌。故给予用足量激素治疗，患者查血白蛋白较前升高，尿蛋白较前下降，肾功能恢复正常。因此结合该患者的治疗效果进一步证实该患者可能为IMN合并肾癌。目前，临床对于这方面的研究资料比较缺乏，今后仍需进一步探索。