基于肠道微生态浅析“健脾益肾泄浊”法治疗慢性肾功能衰竭的思路*

先小乐，常宏，丁培杰，曹颖，李继安

华北理工大学中医学院，河北 唐山 063210

慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF）是指各种肾脏疾病导致肾功能渐进性不可逆性减退，直到肾功能丧失的一组临床综合征。糖尿病肾病、高血压肾小动脉硬化已成为发达国家CRF的主要病因。在我国以原发性肾小球肾炎为主。引起CRF的病因不同，但CRF发展至一定阶段，其介导的CRF进展存在共同机制，即健存肾单位会出现代适应现象以弥补肾单位功能和数量的不足。长时间高灌注、高滤过、高代谢导致肾小球硬化、肾间质纤维化，最终残余肾单位进一步丧失，进入终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）。在全球每100万人中，有568人患CRF，CRF在人类主要死亡原因中排第5至第9位，是威胁人类生存和健康的疾病之一［1-3］。

中医学认为CRF的基础是脾肾两虚，浊毒内蕴，气血不足。脾虚不得运水生精，肾虚不得分清泌浊，湿浊内停，久而化毒，导致恶心、呕吐、腹泻或便秘、皮肤瘙痒、舌苔厚腻。脾肾衰败，气血俱虚，津液不得上承，湿浊不得下泄，气机升降失常，清浊不分，可生痰、瘀，化热生风。故本病多正虚邪实，以脾肾两虚为本，湿浊、浊毒内困为标，治宜健脾益肾，化湿泄浊。现代研究表明，肠道菌群（gut microbes，GM）紊乱与CRF的发生发展密切相关［4］。脾位于中焦，主运化。脾运化水谷精微为气血生化之源以及运化水湿且配合肾、肺、三焦维持水液代谢平衡的功能类似于GM刺激免疫系统、抑制病原体、增强胃肠道运动、代谢等功能。现从脾胃入手，从肠道微生态角度浅析补脾益肾泄浊法治疗CRF的思路。

1 从脾论治CRF

CRF在中医学中无对应病名，依据其表现可归于“关格”“肾劳”“溺毒”“水肿”等范畴。《伤寒杂病论·平脉法第一》中言：“在尺为关，在寸为格；关则不得小便，格则吐逆……关格不通，不得尿……趺阳脉伏而涩，伏则吐逆，水谷不化，涩则食不得入，名曰关格”。此处论述了趺阳脉侯胃经，反映人体脾胃气血盛衰。吐逆、不得尿、水谷不化、食不得入等皆为脾胃气血不足之征。《证治汇补·关格门》中言“关格者……既关且格，必小便不通，旦夕之间，陡增呕恶，此因浊邪壅塞三焦，正气不得升降，所以关应下而小便闭，格应上而生呕吐，阴阳闭绝，一日即死，最为危侯。”此处所述小便不通、呕恶等症乃脾肾亏虚，浊邪壅塞三焦所致。

《理虚元鉴·虚证有六因》中言：肾劳病因，先天因素为“受气之初，禀赋不足，父母或年已衰老，或妊娠失调，致日久肾精不足而成痨”；后天因素不外“酒色、劳倦、七情、饮食所伤。或色欲伤肾，而肾不强固；或劳神伤心，而脾弱不复健运。”饮食失宜则气血生化乏源，脏腑虚衰，久必伤肾，终发肾劳；劳倦过度则耗气血伤筋骨，致肾络失养而发病；色欲伤肾，而肾精亏虚，或七情内伤，劳神伤心，而脾弱不复健运。肾不强固、脾失健运致水液代谢障碍，可见少尿、水肿之征，甚则发为癃闭。《重订广温热论》中言“头痛而晕，视力朦胧，耳鸣耳聋，恶心呕吐，呼吸带有溺臭，间或猝发癫痫状，舌苔起腐，间有黑点”［5-6］为“溺毒”的主要表现，因脾肾两虚，湿浊毒邪不得出而潴留于体内所致。

《医宗必读·肾为先天本脾为后天本论》中言“一有此生，必资谷气，谷入于胃，洒陈于六腑而气至，和调于五脏而血生，而人资之以为生者也。”又言“肾又有阴阳之分……肾阳亏则无以温煦脾之阳气，脾阳不振则运化不足。”脾运化水谷有赖于肾气与肾阳的温养和促进，方能健运；肾藏精化生的元气，有赖于脾化生的水谷精气不断补充和培育，方能充盈。故补脾益肾，保胃气应贯穿治疗始终。在补肾的基础上酌情使用健脾醒脾之品，以后天水谷气血补先天肾精不足，同时促进药物吸收。

时振声［7］将CRF分为脾肾阳虚、气阴两虚、肾阴阳两虚及肝肾阴虚证，认为本病以正虚为主，水湿、湿浊、瘀血等邪实为标。何立群等［8］认为本病初期以虚证为主，常见脾肾气（或阳）虚、脾肾气（或阴）虚等，而邪浊不甚；中期因虚致实，邪浊渐重，常见正虚夹湿浊、瘀血、浊毒等；后期脾肾两虚，水湿浊毒滞留，病变常累及多个脏腑。郑平东［9］认为肾衰日久可累及脾，脾胃运化无权可致浊气上逆。郭石宏［10］认为补益脾肾为CRF失代偿期主要治法。聂莉芳［11］临床用加味参芪地黄汤、加味六君子汤和加味黄连温胆汤治疗CRF气阴两虚、寒湿与湿热所致脾胃不和证。可见，CRF虽累及脏腑三焦，但水湿浊毒交结中焦在不同阶段均可出现，表现为呕恶、纳差、腹泻、乏力等，故补肾的同时还应扶中气，健脾助运，和胃化湿，解毒化浊，如选用香砂六君子汤、平胃散等健脾益气，化湿止呕之品。

2 GM与中医脾胃的关系

GM是寄居在宿主肠道内，与宿主互利共生［12］的微生物群，总数约为人体总细胞数的10倍，菌落基因组约为人体基因组的150倍。GM主要由拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、放线菌门及疣微菌门5大门类组成。这些具有数量庞大、多样性、复杂性、不断进化和动态变化特点的肠道微生物群对调节人体自身平衡、维持和保护人体健康有重要作用［13］。作为人体重要的“代谢器官”，GM能分解碳水化合物及肠道黏液，帮助细胞吸收糖类，有助于营养物质的消化吸收。研究发现，致病菌的营养素能够被GM竞争性消耗，且GM参与机体多种维生素的合成，无机盐的吸收，蛋白质代谢，并能改善脂质代谢。作为重要的“外周免疫器官”，GM与肠道黏膜能够维持人体正常免疫功能。作为主要的肠道黏膜表面免疫效应分子，来自黏膜层、浆细胞、肠上皮抗菌多肽的分泌型IgA（sIgA）对阻止黏膜上皮层的致病菌繁殖、建立GM与机体内平衡、GM的免疫耐受有重要作用［14］。有资料显示，GM的数量、位置、比例、代谢产物改变与肠道疾病、糖尿病、肾脏疾病、心血管疾病的发生有关［15-16］。

《素问·太阴阳明论篇》中载：“脾与胃以膜相连”［17］，言脾胃同居中焦，互为表里。《灵枢·本输》中言：“大肠小肠皆属于胃。”［18］《脾胃论·大肠小肠五脏皆属于胃胃虚则俱病论》中言：“手阳明大肠，手太阳小肠，皆属足阳明胃。小肠之穴……大肠之穴……皆在足阳明胃三里穴下也。大肠主津，小肠主液。大肠、小肠受胃之荣气，乃能行津液于上焦，溉灌皮毛，充实腠理。”［19］。《素问·阴阳应象大论篇》中言：“惟贤人上配天以养头，下象地以养足，中傍人事以养五脏……谷气通于脾，雨气通于肾。六经为川，肠胃为海，九窍为水注之气。”可见，人体得饮食水谷精微而生，脏腑得脾胃运化腐熟以养，大、小肠的功能也依赖于脾胃功能。胃气盛则精、气、血、津液等营养物质化生充足，五脏皆得以通利，机体的生理功能才能正常维持。《脾胃论·脾胃虚实传变论》中言：“元气之充足，皆由脾胃之气无所伤，而后能滋养元气。若胃气本弱，饮食自倍，则脾胃之气既伤，而元气亦不能充，而诸病之所由也。”中医学认为，人体正气与免疫功能相关，《素问·刺法论篇》中言：“正气存内，邪不可干。”《脾胃论》中言：“诸病之由生，扶正必先补脾土”。《金匮要略》中言：“四季脾旺不受邪”，即是对脾胃维护人体正气，提高机体免疫力，抵御外邪侵袭功能的概括。现代研究表明，GM对机体营养物质的消化吸收、代谢以及免疫功能与脾的运化水谷精微、主升清，胃的受纳腐熟、主降浊以及小肠主消化、泌别清浊、大肠主传导等变化功能类似，为脾脏功能的生物学内涵［20］。《景岳全书》中言：“凡里急后重者，病在广肠最下之处，而其病本则不在广肠而在脾肾。”脾气虚运化失健，精微物质化源不足或输布障碍，清扬不升，浊阴不降，可出现倦怠乏力，食少纳呆，腹部胀满，头晕目眩，肠鸣泄泻等症状。正如《景岳全书》中所言“泄泻之本，无不由于脾胃。”而上述脾虚症状与现代医学肠道微生态紊乱，影响胃肠道消化、吸收所致的纳差、呕恶、腹泻、便秘等消化道症状相符。卢林等［20］研究发现，与健康人相比，泄泻属脾虚湿盛证者GM失调明显，双歧杆菌数量相对减少。刘名波［21］用香砂六君子汤可改善脾虚证模型小鼠GM。

综上所述，GM稳态平衡是脾胃功能正常的重要保障，中医调理脾胃可通过调控GM稳态平衡进而防治各种疾病。

3 GM与CRF的双向作用

3.1 CRF可导致GM改变近年来有大量研究表明［22-23］，慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)进展至CRF阶段，肾小球硬化或纤维化，肾小管管壁显著增厚。因肾组织缺血或中毒致肾小管损伤严重，肾小管上皮细胞变性、坏死和脱落，堵塞肾小管，形成小管管腔内高压力，导致肾小管扩张，肾小管液回漏，肾小球有效滤过压降低，滤过率下降，出现肾间质水肿和少尿。肾脏血流动力学改变一方面能降低肾小球滤过率，另一方面可激活肾素-血管紧张素系统，使肾素和血管紧张素Ⅱ分泌增多，肾动脉特别是入球小动脉持续收缩，致肾组织进一步缺血缺氧，肾血流量减少，肾小球滤过率下降，肌酐、尿素氮、尿酸等代谢产物无法经肾脏充分排泄而在体内长期蓄积，代偿性入血后经肠壁血管进入肠腔，通过以下机制引起GM失调：一方面，代谢产物使肠道对蛋白质、膳食纤维的消化吸收和摄入减少，寄居于肠道的细菌对碳水化合物/氮比值的利用降低，改变菌群结构与数量，如蛋白质发酵菌数量增加，碳水化合物发酵菌数量减少；另一方面，经肠腔代谢的氢氧化铵改变了GM的生存环境；再者，CRF患者因消化道、呼吸道黏膜功能障碍，淋巴细胞、单核细胞数量减少，清除与抵御病原微生物的功能下降，导致各种感染。频繁使用抗生素可致GM失调。ANDERS HJ等［24］发现尿毒症毒素可导致患者GM失调，并提出GM对ESRD患者有潜在免疫调节作用。VAZIRI ND等［25］发现ESRD患者肠道内某些细菌，如肠杆菌科、短状杆菌科、肉杆菌科、盐单胞菌科与健康人相比显著增加。

3.2 GM失调可加重CRFCRF可致GM失调，加速分解肠道中含氮有机物，产生甲酚、硫酸吲哚酚及同型半胱氨酸等多种有尿毒症毒性的代谢产物。这些肠源性毒素蓄积引起肠道黏膜充血、水肿，肠黏膜上皮细胞结构和功能异常，如结肠黏膜上皮间的紧密连接蛋白减少，致肠壁通透性增加，破坏肠壁完整性。尿毒症毒性的代谢产物入血后形成血液净化难以透析出的蛋白结合毒素，随着其浓度的增高，可致肾小球硬化或纤维化，加重肾性贫血、血管平滑肌钙化。肠蠕动减慢可造成部分肠道菌群，如革兰氏阴性杆菌及其产生的内毒素易位入血，形成肠源性内毒素血症，激活单核-巨噬细胞系统，释放大量炎症因子，引起机体持续炎症状态，进一步加重肾损伤。而肾衰竭患者因低磷饮食或服用降磷药物导致GM紊乱。ZHENG X等［26］通过研究发现克雷伯氏菌能促进三聚氰胺的肾毒性，证明GM数量、结构、组成及其代谢活动与肾衰竭相关。从中医健脾益肾、化湿泄浊角度调节GM，恢复肠道黏膜屏障的结构与功能，减缓肾功能恶化有望成为治疗CRF和研究CKD的新思路和新靶点。

4 “健脾益肾泄浊”法治疗CRF

4.1 守病机辨证施治李东垣在《脾胃论》中对《素问·阴阳应象大论篇》中脾肾关系及胃气对五脏的重要性做如下批注：“九窍者，五脏主之，五脏皆得胃气乃能通利。”《素问·金匮真言论篇》中言：“精者，身之本也。藏于精者，春不病温。”肾藏一身真阴真阳，肾中精气充足，则正气充盛而不受邪；肾精不足则易感邪而发病。若见倦怠乏力，心悸气短，五心烦热，腰膝酸软，口咽干燥，舌淡脉沉细数无力，此为气阴两虚证，治当益气养阴，主方选用参芪地黄汤（沈金鳌《沈氏尊生书》）加减。方中易人参为西洋参兼顾补气养阴、清火生津；生地黄入手少阴经，虚火之证者，阳盛阴微，相火来乘阴位，日渐煎熬，宜地黄之属以滋阴退阳，若病患虚而多热者，宜加用之。临床用药应权衡气阴两虚偏重程度，调整两组药物的比重和剂量，如气虚偏甚加大参、芪用量；阴虚偏甚生地黄加量；心悸气短，怔忡少寐等伴有心肾气阴两虚者加炒枣仁、柏子仁、麦冬、五味子等；腹胀纳呆，倦怠乏力，便溏等脾肾气阴两虚者加木香、砂仁、炒白术、鸡内金等；恶风自汗，语声低微，平素易外感等脾肾气阴两虚者加防风、白术；口苦黏腻，肢体困重，舌红苔黄腻，脉滑数者，加知母、黄柏以清热利湿泄浊；水肿，小便不利者，主方合当归芍药散（《金匮要略》）以健脾利湿，活血化瘀，疏肝理气；水肿伴阳虚者，主方选用济生肾气丸（《济生方》）以化湿泄浊，温肾利水。虚证常夹湿浊、湿热、瘀血等邪实，应兼顾正邪，随证加减，如湿困脾胃加黄连、竹茹；湿热下注加知母、黄柏、滑石、通草；有瘀血者加丹参、红花、桃仁、益母草等。

4.2 保胃气贯穿治疗始终《脾胃论》中言：“大抵脾胃虚弱，阳气不能生长……五脏之气不生。脾病则下流乘肾……五行相生……惟脾无正行……以生四脏。”五行相生，内应五脏，在体内能依次递进，关键在于脾。中气足，脾胃运化腐熟功能正常，则其余四脏可递向交接；中气不足，则五脏更替延滞，百病由生。人以胃气为本，饮食物及药物消化、吸收及转运，皆依赖脾胃之健运。故临床在补肾的基础上常加补脾醒脾之品。若见乏力消瘦，腹胀纳呆，原方合香砂六君子汤（《古今名医方论》卷一）益气健脾，行气化痰；若见饮食不化，肠鸣泄泻，主方合参苓白术散（《幼科指南》）或资生丸（《先醒斋医学广笔记·妇人》）渗湿止泻，消食和胃，益气健脾；若见畏寒肢冷，面色无华，精神萎靡，腹痛喜温喜按，主方合附子理中丸（《三因极一病证方论》）温中健脾；若见呕恶明显者用大黄、陈皮、半夏、黄连、砂仁、生姜、大枣、苏叶、竹茹、甘草，以和胃降逆止呕。平素可入少量醒胃理气之品，如陈皮、砂仁等，使养阴而不滋腻，以助补益之品消化吸收。

5 小结

CRF患者宿主与微生物群之间存在双向作用。CKD进展至CRF阶段，肾小球有效滤过压降低，滤过率下降。代谢产物无法充分经肾脏排泄而在体内长期蓄积，致菌群结构与数量改变。肠道微生态失调会破坏黏膜屏障功能，清除与抵御病原微生物的功能下降，外加患者频繁使用抗生素，导致各种感染及内毒素血症，加速肾小球硬化或纤维化，加重肾功能恶化。CRF病机复杂，病变涉及多个脏腑，以脾肾两虚贯穿疾病始终。基于肠道微生态探索健脾益肾、化湿泄浊法对CRF患者肠道菌群及其代谢的影响，有效延缓患者血液透析治疗时间，保护残存肾功能，必将为CRF等CKD的诊治提供新思路。