选择性IgA缺乏症并发自身免疫现象的临床特征

徐浩杰，王璐，吴杨，周佳鑫，赵丽丹

选择性IgA缺乏症(selective IgA deficiency，SIgAD) 是原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency，PID)中较为常见的一种类型，特征为4岁以上个体血清中IgA缺乏，而其他血清免疫球蛋白(IgG、IgM)水平正常，且能排除其他导致低丙种球蛋白血症的疾病[1]。儿童和成人均可发病，其在白种人发病率约为1/700，中国人和日本人发病率约为1∶18 000[2- 3]。SIgAD临床表现多样，无明显症状，部分患者则表现为反复感染及过敏、自身免疫现象(autoimmune phenomena，AP)和肿瘤。约1/4患者可并发AP，发生率仅次于感染[4]。SIgAD本身无特殊治疗手段，其预后主要与并发症有关。本文回顾1999年10月至2019年10月中国医学科学院北京协和医院收治的SIgAD患者并对其并发AP的临床特征进行总结，以期提高对此类患者的临床认知。

1 资料与方法

1.1 研究人群

本研究回顾性分析1999年10月至2019年10月中国医学科学院北京协和医院收治的SIgAD患者33例，所有患者均符合SIgAD诊断标准[1，5]：血清IgA水平<0.07 g/L，其他血清免疫球蛋白(IgG、IgM)水平正常，同时排除药物、骨髓抑制等其他继发原因所致的低丙种球蛋白血症。AP定义为由自身免疫应答导致的组织器官损伤和功能障碍的一系列临床表现。本文所涉及AP均经相关专科医师确认。

回顾病历记录，收集患者人口学特征、临床资料、一般实验室检查、免疫学检查和治疗信息，并随访患者临床结局。根据患者是否曾有过AP，将其分为并发AP组(SIgAD-AP)与不并发AP组(SIgAD-nAP)，对两组患者的临床特征进行对比。本研究经中国医学科学院北京协和医院伦理审查委员会审批通过(审批号：S-K1751)。

1.2 统计学分析

应用 SPSS 25.0统计软件对数据进行统计学分析。计数资料以例数(%)表示，两组间比较采用卡方检验。对连续变量进行正态检验，符合正态分布采用均值±标准差表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布者采用中位数(四分位间距)表示，组间比较采用秩和检验。P<0.05代表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学特征

33例SIgAD患者，出现SIgAD相关症状时的年龄为19.0(10.0，39.0)岁，确诊SIgAD的年龄为23.0(11.0，39.0)岁；其中男性患者20例，占比60.6%。

SIgAD-AP组14例(42.4%)，其中男性6例(42.9%)，男∶女比例3∶4。SIgAD-AP组患者诊断SIgAD的中位年龄为22.5(8.3，34.5)岁，诊断AP中位年龄为16.5(8.3，29.5)岁，从出现症状到确诊AP的中位时间为0.4年，7例SIgAD-AP患者诊断AP时间早于SIgAD。SIgAD-nAP组19例(57.6%)，其中男性患者14例(73.7%)，诊断SIgAD的中位年龄为23.0(15.0，50.0)岁。两组患者的性别(P=0.152)和年龄(P=0.392)无统计学差异(表1)。

2.2 SIgAD-AP组的自身免疫现象

在14例SIgAD-AP患者中，其自身免疫现象包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)4例(28.6%)，幼年型特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)2例(14.3%)，白癜风2例(14.3%)，成人Still病、干燥综合征、川崎病、1型糖尿病、多发性肌炎、未分化结缔组织病、免疫性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)、系统性血管炎等各1例(7.1%)。其中2例患者并发出现2种AP，分别为多发性肌炎并发白癜风、未分化结缔组织病并发ITP。1例血管炎患者因同时并发肺癌，不除外肺癌继发血管炎可能。

共有8例(24.2%)患者检出抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)阳性，3例患者检出抗双链DNA(dsDNA)抗体阳性。8例ANA阳性者中7例(21.2%)确诊存在AP，包括4例SLE，1例JIA，1例干燥综合征，1例未分化结缔组织病并发ITP。其中1例SLE患者同时有抗SSA，抗SSB抗体和p-ANCA阳性，其余患者无其他自身抗体阳性。

2.3 SIgAD患者的并发症

2.3.1 感染：在33例SIgAD患者中，17例(51.5%)患者报告存在感染表现，其中呼吸道感染患者13例(39.4%)，消化道感染患者6例(18.2%)，2例(6.1%)患者同时存在上述两个部位感染。14例SIgAD-AP组中9例(64.3%)患者存在感染，这9例患者均存在呼吸道感染，1例同时并发消化道感染。在19例SIgAD-nAP组患者中，8例(42.1%)报告存在感染，其中呼吸道感染4例(21.1%)，消化道感染5例，1例同时存在上述两个部位感染(表1)。

4例(12.1%)患者报告存在结核感染，其中3例(9.1%)发生于SIgAD-nAP组患者，分别为肺结核1例、肠结核1例，多发部位结核(胃、肠、肝结核)1例。SIgAD-AP组1例患者存在结核感染，为肺结核。10例(30.3%)患者存在病毒感染，其中SIgAD-nAP组、SIgAD-AP组患者各5例(26.3%vs.35.7%)，SIgAD-AP组5例患者感染病毒类型为：EB病毒3例，流感病毒1例，风疹病毒并发单纯疱疹病毒1例；SIgAD-nAP组5例患者感染病毒类型为：巨细胞病毒3例，乙肝病毒1例，EB病毒1例。存在真菌感染患者3例(9.1%)，其中两例(6.1%)发生于SIgAD-AP组，为白色念珠菌感染；1例(3.0%)发生于SIgAD-nAP组，为酵母菌感染(表1)。存在寄生虫感染患者两例(6.1%)，均在SIgAD-nAP组，均系蓝氏贾第鞭毛虫感染。

2.3.2 肿瘤：SIgAD患者肿瘤发病率为12.1%(4/33)，SIgAD-AP组中有1例患者发生肿瘤为肺癌。SIgAD-nAP组患者有3例发生肿瘤，分别为非霍奇金淋巴瘤(外周T细胞淋巴瘤)，胃癌(中-低分化腺癌)，系统性淀粉样变并发Castleman病(多中心，混合型)。

2.3.3 过敏：明确报告存在过敏患者为2例(6.1%)，均出现在SIgAD-nAP组。1例为过敏性休克，1例为过敏性鼻炎。

2.4 疾病转归

对所有患者进行电话随访，平均随访时间为116.0(54.0，159.0)个月。SIgAD-nAP患者中2例(10.5%)失访，2例(10.5%)死亡。2例死亡患者均患有恶性肿瘤，1例为T 细胞非霍奇金淋巴瘤，1例为系统性淀粉样变，前者死因为过敏性休克，后者死因为全身多脏器衰竭。1例患者后续进展至普通变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)。SIgAD-AP组患者1例(7.1%)死亡，为肺癌并发血管炎，死因为呼吸循环衰竭，余患者截止随访病情稳定(表1)。

表1 并发自身免疫现象与不并发自身免疫现象SIgAD患者临床特征和转归比较Table 1 Comparison of clinical characteristics and outcomes of SIgAD-AP Group and SIgAD-nAP Group

3 讨论

SIgAD是常见的原发性免疫缺陷病。欧洲2004年至2011年关于原发性免疫缺陷病患者数据库报告称，CVID 是该库中最常见的免疫缺陷类型，占21%，而选择性 IgA 缺陷占10.4%。性别方面，虽然男性IgA水平通常较女性更高，但男性SIgAD患病率高于女性[6]，本队列中，男性SIgAD患病率为60.6%(20/33)，与既往研究一致。SIgAD-AP组患者女性比例较SIgAD-nAP组为高(57.1%vs.26.3%，P=0.152)，提示女性SIgAD患者可能更容易出现AP，这与一般人群中女性更易患自身免疫性疾病相一致。

SIgAD病理机制未明，可能包括B细胞成熟的固有缺陷、辅助性T细胞功能障碍、细胞因子通路异常等[7]。患者外周血成熟B细胞数量并不减低，但淋巴组织中特别是扁桃体和胃肠道黏膜下淋巴细胞中分泌IgA的成熟B细胞和浆细胞缺乏，提示成熟B细胞向浆细胞分化成熟过程存在缺陷[8-9]。IgA是黏膜免疫的重要组分，通过与细菌、病毒等结合防止其附着侵袭黏膜屏障以发挥抗炎作用[10]。此类抗原的及时清除，有利于减少AP的发生。病原体及其抗原组分穿过黏膜屏障，可能引起炎症反应和自身免疫应答，如A组链球菌对心肌肌球蛋白的分子模拟引起心肌炎和风湿性瓣膜病变，肺炎克雷伯菌对人类白细胞抗原-B27的分子模拟参与脊柱关节炎发生，空肠弯曲杆菌模拟周围神经抗原引起吉兰-巴雷综合征等[11-13]。

SIgAD临床表现异质性较大，可有无症状型(仅为检查意外发现)、轻症型、反复感染型，也可并发AP、过敏、肿瘤等，其中并发AP并非罕见，25.5%到31.7%的SIgAD患者存在AP，远较一般人群为高[14-16]。Ammann等[17]曾报道SIgAD患者中50%可伴发各种AP，40%的SIgAD患者可出现自身抗体阳性；一项28例中国人群SIgAD队列研究结果提示，自身抗体阳性者约占41.91%[18]。本队列中，ANA阳性率24.2%，并发AP的比例为42.4%，在SIgAD并发的AP中最多见的是SLE，且4例SLE患者均并发狼疮肾炎，提示 SIgAD并发AP较为常见，可出现经典的以自身抗体为特征的弥漫性结缔组织病，且可伴有典型脏器受累。

SIgAD最常出现的感染类型为慢性、反复发作性呼吸系统感染，也可出现消化道、泌尿道或颅内感染，但并发感染概率较其他类型PID为低，病情也相对较轻，易感的病原微生物与其他类型抗体缺陷症相比亦无明显区别[19- 20]。 Weber-Mzell等[6]报道患有SIgAD的儿童中57.8%并发有肺炎，14%并发支气管扩张。在本队列中呼吸道感染的发生率接近40%，且并发AP组高于非AP组(64.3%vs. 21.1%，P=0.031)，但两组在感染的病原体方面未见到明显差异。

此外，本病分泌型IgA的缺乏使食物源性抗原被吸收入血的概率增加，导致本病患者好发过敏症。Dominguez等[21]报道，18.78%的SIgAD患者出现过敏表现(包括12.1%哮喘、8.8%鼻炎、3.6%特应性皮炎和4.2%食物过敏)，而同期普通人群中这一比例为1.14%。本队列患者中仅2例(6.1%)存在过敏反应，可能与样本量较小和关注程度不足有关，应在更大样本人群中观察。

一项西班牙人SIgAD的研究结果显示恶性肿瘤患病率为1.5%，包括霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、Burkitt淋巴瘤和神经节神经瘤[22]。本队列中共有4例患者发生肿瘤，2例为血液系统肿瘤(淋巴瘤、系统性淀粉样变)，2例为实体瘤(肺癌、胃癌)，肿瘤发病率为12.1%，较上述队列高，可能与本队列患者均来自住院患者，病情相对较重有关。未发现AP组与非AP组肿瘤发生率有显著差异，提示SIgAD是否发生自身免疫与是否发生肿瘤之间并无关联，不过还需要在更大样本中观察。

总之，SIgAD患者并发AP并不少见，对SIgAD患者病情评估时需注意筛查AP，对于自身免疫病患者出现显著IgA减低者也需警惕SIgAD的存在。