子宫内膜癌合并子宫腺肌病癌变一例及文献复习

李霞，刘世凯

子宫内膜癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，子宫腺肌病是子宫内膜腺体及间质侵入子宫肌层时引起的一种常见的良性病变，常以月经过多、痛经、不孕等为主要症状。子宫内膜癌合并子宫腺肌病的发生率无法估计，有学者对8 项回顾性队列研究进行分析显示子宫内膜癌合并子宫腺肌病的总患病率为22.6%[1]。子宫腺肌病恶变发生率低，发病机制尚不明确，可能与高雌激素状态有关[2-4]。目前子宫内膜癌合并子宫腺肌病癌变者临床罕见，以个案报道居多，多依据术后病理明确诊断，子宫腺肌病癌变对子宫内膜癌预后的影响尚不清楚，尚需大样本量的临床研究为其预后提供更多的数据。本文报告1 例绝经后子宫内膜癌合并子宫腺肌病癌变的病例，以了解其临床特点、治疗及预后。

1 病例报告

患者 女，57 岁，主因自然绝经7 年，阴道出血4 个月，于2021 年2 月10 日收入河北省沧州市中心医院（我院）。患者7 年前自然绝经，绝经后未进行激素替代治疗，无阴道异常出血及流液。4 个月前无明显诱因出现阴道淋漓出血，量不多，色鲜红，无腹痛及发热等不适，于当地医院查盆腔彩色超声提示：子宫腺肌病，子宫内膜厚9 mm，进一步行诊断性刮宫术，术后病理提示：子宫内膜非典型增生，部分癌变为子宫内膜样腺癌，患者为求进一步诊治入院。入院后行妇科检查示：外阴发育正常，阴道通畅，宫颈黏膜轻度外翻，子宫体前位，形态饱满，稍大于正常，活动好，无压痛，双附件区未触及明显包块。血糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）：537 μg/L（参考值范围0～35 μg/L），盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查示（见图1）：①子宫内膜癌可能性大，病灶累及两侧宫角，浅肌层受侵，右侧输卵管积液。②子宫右侧壁及前壁腺肌瘤。血常规、凝血常规、生化全项、免疫八项、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）检查结果均在正常范围内，胸腹盆腔CT 检查提示腹膜后未见明显肿大淋巴结，无绝对手术禁忌。于2021 年2 月14日行腹腔镜下全子宫+双附件切除+盆腹腔淋巴结清扫术（肠系膜下动脉水平），术中见：子宫体形态饱满，右侧壁及前壁腺肌病改变，右侧输卵管积液（见图2），手术顺利，术后病理示：子宫内膜中分化宫内膜样腺癌，侵肌层＜1/2，子宫腺肌病，部分腺肌病处腺体复杂性增生、非典型增生伴癌变（子宫内膜癌病灶距离腺肌病癌变病灶较远）。右侧输卵管积水扩张，未见癌，左侧盆腔淋巴结0/15 癌转移，右侧盆腔淋巴结0/17 癌转移，腹主动脉旁淋巴结0/13 癌转移（见图3）。免疫组织化学检查示：在位子宫内膜癌雌激素受体（estrogen receptor，ER）（3+），孕激素受体（progesterone receptor，PR）（3+）（见图4），肝细胞核因子1β（hepatocyte nuclear factor 1β，HNF1β）（-），增殖细胞核抗原标记物Ki-67（约20%～30%+），错配修复蛋白mutL 同源基因1（mutL homologous gene 1，MLH1）（+），错配修复蛋白mutS 同源基因2（mutS homologous gene 2，MSH2）（+），MSH6（+），错配修复蛋白PMS2（+），P53＜5%（+），P16（+），波形蛋白（Vimentin）（+）；子宫腺肌病癌变病灶ER（+），PR（+），P53＜5%（+），Ki-67（约20%～30%+）。腹腔冲洗液提示未见肿瘤细胞。术后诊断：子宫内膜癌Ia 期并子宫腺肌病癌变，术后每3 个月定期复查1 次，现术后1 年余，患者一般状况良好，检查结果未见复发征象，目前规律随访中。

图1 盆腔MRI 图

图4 免疫组织化学检查图（×100）

2 讨论

2.1 子宫腺肌病癌变子宫腺肌病癌变发生率低，需术后病理明确诊断[5]，目前国际认可的子宫腺肌病癌变的病理学诊断标准为：①子宫内膜及以外的盆腔其他区域内膜中无癌组织；②癌灶源自子宫腺肌病区域的上皮，而非其他来源的肿瘤侵入；③在癌变的腺体周围可见子宫内膜间质包绕，以支持子宫腺肌病的诊断。本例患者子宫内膜样腺癌浅肌层受侵，离子宫腺肌病癌变的病灶距离较远，且病灶内可见子宫内膜间质包绕，有子宫内膜复杂性增生、非典型增生的表现，符合子宫腺肌病癌变的病理诊断。目前子宫腺肌病癌变缺乏大样本、多中心的临床试验，且现有研究异质性大，多发生在老年或绝经后患者，无特异性的临床表现，可表现为异常阴道出血、腹痛、子宫迅速增大等，本例患者为绝经后老年女性，因阴道出血为首发症状就诊。据文献报道，血清CA125明显升高时高度提示癌变可能，但无特异性[6]。本例患者绝经后血清CA125 异常升高（537 μg/L），提示癌变可能。子宫腺肌病癌变的发病机制尚不明确，研究认为其存在遗传改变、基因突变和特异性抑癌基因的失活可能与其癌变有关，研究提示高雌激素状态是子宫内膜癌的常见发病机制之一，其治疗以手术治疗为主，辅以放化疗，其预后尚不清楚[2，7-8]。

2.2 子宫内膜癌合并子宫腺肌病目前子宫腺肌病对子宫内膜癌预后的影响尚不清楚。有研究认为合并子宫腺肌病的子宫内膜癌患者更易出现深肌层的侵犯，预后更差[9-10]。另有研究认为子宫腺肌病对子宫内膜癌预后无明显影响[11]，认为子宫腺肌病对子宫内膜癌的侵袭侵润有抑制作用，这类患者往往临床预后更好[4，12]。Raffone 等[13]的一项Meta 分析显示，子宫内膜癌患者合并子宫腺肌病者与不合并子宫腺肌病者相比，具有子宫腺肌病的子宫内膜癌患者出现不良组织学预后因素的风险降低（RR=0.77，P=0.05）。Matsuo 等[14]对571 例子宫内膜癌患者回顾性分析发现，合并子宫腺肌病者与早期、肌层浸润率低显著相关，子宫内膜癌合并子宫腺肌病者与不合并子宫腺肌病者相比提示有更好的无病生存期（5年无病生存率89.2%vs.78.2%，P＜0.001）和总生存期（5 年总存活率91.8% vs.83.9%，P=0.004）；多因素分析显示，子宫腺肌病是术后子宫内膜癌复发风险降低的独立预后因素（HR=0.53，95%CI：0.30～0.92，P=0.023），子宫内膜癌合并子宫腺肌病患者可能因痛经、不规则阴道出血或排液等早期就诊，从而发现子宫内膜病变[9]。

2.3 子宫内膜癌合并子宫腺肌病癌变子宫内膜癌合并子宫腺肌病癌变者临床罕见，Kucera 等[15]的研究纳入了219 例早期子宫内膜癌患者，其中87 例为子宫内膜癌合并子宫腺肌病患者，其中有6 例（6.8%）同时合并子宫腺肌病癌变，其病理类型均为子宫内膜样腺癌，提出子宫腺肌病的致癌途径可能与雌激素依赖性子宫内膜癌相似。刘玉婷等[16]对30 例子宫腺肌病的异位内膜发生非典型增生或癌变的患者进行分析，其中14 例为子宫腺肌病癌变合并子宫内膜癌者，均为子宫内膜样腺癌，中位随访时间60 个月，无复发或转移，说明子宫内膜癌合并子宫腺肌病癌变者可能不增加深肌层浸润、淋巴脉管间隙浸润、复发和死亡的风险，预后良好。本例患者为绝经后患者，血清CA125 异常升高，肿瘤分化程度较好，ER/PR 强阳性，行子宫内膜癌全面分期治疗，经术后病理证实为子宫内膜癌合并子宫腺肌病癌变，之后定期复查，现治疗结束1 年余，无复发，亦说明子宫腺肌病癌变可能不增加子宫内膜癌的复发风险，但此结论仍需积累病例进行大样本研究。有研究指出这两种疾病间可能存在着潜在的共同的导致高雌激素状态的风险因素，如糖尿病史、高血压、高体质量指数（BMI）和他莫西芬摄入等[17]，以及共同的癌变发病机制，包括基因突变和炎症因子诱导血管生成和细胞增殖进而促进癌变[18]。在未来的研究中，基因突变可作为判断激素治疗疗效的一个指标，超声特征如子宫肌层浸润深度和临床特征如年龄、伴随疾病、BMI 可能为子宫腺肌病或癌变患者提供个体化管理的依据。

综上，子宫内膜癌合并子宫腺肌病癌变临床罕见，其缺乏特异性临床表现，术前诊断困难，多依据术后病理明确诊断，基于目前的文献报道，可能更倾向于认为子宫腺肌病不增加子宫内膜癌预后不良的风险，其治疗多遵循子宫内膜癌的治疗原则，以手术治疗为主，结合放化疗，由于临床病例较少，无法判断预后，仍需要积累更多的临床随访资料。