产科抗生素临床应用进展

潘宇霞，项晴怡，白晓霞

感染作为产科领域重要问题之一，至今仍是全球孕产妇和围生儿发病和死亡的主要原因之一。从感染部位来看，产科生殖道感染发生率高[1]，一方面妊娠期女性受雌孕激素水平升高和机体免疫力下降的影响，阴道微生物群可能出现失衡、继发生殖道感染；另一方面女性下生殖道呈生理性开放，且产科有较多侵入性操作，如经阴道检查、剖宫产手术等，容易导致生殖道上行感染[2]。从病原学来看，细菌感染较为常见，大肠埃希菌、B 族链球菌（group B streptococcus，GBS）及厌氧菌等均为常见致病菌[3]。众多研究表明，生殖道细菌感染可导致早产、流产、胎膜早破（premature rupture of membrane，PROM）、羊膜腔感染（intra amniotic infection，IAI）、胎儿窘迫、死胎、产褥感染、新生儿感染和孕产妇死亡等不良妊娠结局，因此及时预防和治疗生殖道细菌感染尤为重要。循证医学已证明抗生素是针对细菌感染最有效的药物，但抗生素在产科临床应用中仍存在诸多问题，如用药指征和时机、药品种类、药物对胎儿和新生儿的毒性、群体耐药性的增加等。为更好地促进产科抗生素的合理使用，减少细菌耐药，安全有效地治疗孕产妇感染，减少母儿并发症，现对产科抗生素临床应用进展进行综述。

1 抗生素在妊娠期的临床应用

1.1 妊娠合并细菌性阴道病（bacterial vaginosis，BV）健康育龄期女性阴道微环境是由以乳杆菌为优势菌群，多种厌氧菌及需氧菌共同组成的微生态动态平衡系统，BV 则是由于兼性厌氧菌及厌氧菌增多取代乳杆菌而导致的下生殖道感染[4]，妊娠期妇女BV 易感性增加，可通过逆行感染上生殖道导致不良妊娠结局。中华医学会及国际性病控制联盟/世界卫生组织（InternationalUnionAgainstSexuallyTransmitted Infections/World Health Organisation，IUSTI/WHO）均推荐对有症状孕妇或无症状但既往有感染相关流产或早产病史的高危孕妇进行阴道分泌物筛查，如筛查结果阳性则进行治疗[5-6]。美国预防医学工作组（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）不推荐对无症状、早产低危孕妇进行常规筛查和治疗；对无症状、早产高危孕妇是否常规筛查和治疗存在争议[7]。国内外不同指南[包括中华医学会、IUSTI/WHO、美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）、美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）、加拿大妇产科医师协会（Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC）] 对BV 的治疗方法相似，均首选甲硝唑和克林霉素[5-6,8-10]，故目前国内BV 治疗方案的制定主要依据《细菌性阴道病诊治指南（2021 修订版）》（具体用药方案见表1[5]），并建议在治疗1 个月后进行随访，有条件者可同时完善阴道微生态检测[5]。

表1 妊娠期、哺乳期BV 的用药方案[5]

局限性：①当前证据未发现甲硝唑和克林霉素对胎儿存在致畸作用，但甲硝唑的药品说明显示孕妇及哺乳期妇女禁用，因此临床用药要做好知情告知，减轻患者疑虑。②BV 复发率高[11]，目前指南对复发性BV 的治疗无明确共识，临床主要通过延长用药时间或全身联合局部用药的方式治疗，近年研究多致力于寻找新的抗生素、阴道微生态制剂和免疫调节剂等，但具体治疗效果暂不明确，需寻求更多高质量临床证据支持。

1.2 妊娠期GBS 感染GBS 存在于消化道和泌尿生殖道内，属条件致病菌，约10%～30%的孕妇伴有GBS 定植，中国孕妇GBS 定植率为11.3%[12-13]。近年来许多证据已表明，GBS 感染是导致母体产褥期感染和新生儿感染或死亡的重要原因，感染GBS 的早产儿死亡率可高达19.2%[14]，而现有证据已明确围生期预防性使用抗生素可有效降低新生儿GBS 病的发生率[15]，国外已得出较为成熟的关于妊娠期GBS筛查与产时抗生素应用的相关对策[14,16-20]，我国则在此基础上结合国情制定了《预防围产期B 族链球菌病（中国）专家共识》[21]。妊娠期GBS 感染筛查对象包括所有孕35～37 周的孕妇，筛查有效期为5 周。如距筛查时间已超过5 周孕妇仍未分娩则建议重复筛查；有妊娠期GBS 菌尿者或既往有新生儿GBS 病史者直接按GBS 阳性处理；检测条件有限的机构，如孕妇合并以下危险因素，即体温≥38 ℃、早产不可避免、未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membrane，PPROM）、胎膜破裂≥18 h，可在接诊或入院时立即完成GBS 阴道-直肠拭子采样，并针对GBS 进行预防性治疗[21]。妊娠期GBS 感染预防性使用抗生素的指征包括：此次妊娠GBS 筛查阳性，既往有新生儿GBS 病史，此次妊娠期GBS 菌尿，GBS 定植不详但合并至少1 项危险因素或既往妊娠有GBS定植史[21]。孕妇达到上述任一指征且出现PROM 或进入产程，建议尽早静脉预防性使用抗生素，存在上述指征但未破膜、未进入产程的剖宫产者无需用药。

指南推荐产时针对GBS 预防性应用抗生素的首选方案是静脉输注青霉素[21]，在使用前常规行青霉素皮试。若皮试阴性，使用青霉素；若皮试阳性，可在头孢类抗生素不过敏或头孢唑林皮试阴性的情况下选用头孢唑林；否则根据GBS 菌株对克林霉素的药敏情况进行选择，若对克林霉素敏感，选用克林霉素，若不敏感，选用万古霉素。若既往青霉素过敏者此次未行青霉素皮试，根据既往过敏表现选择，发生严重过敏反应的风险较低时选用头孢唑林，发生严重过敏反应的风险较高时，可在药敏试验显示GBS菌株对克林霉素敏感时选用克林霉素，否则静脉用万古霉素是唯一有效的抗生素选择（具体用药方案见表2[21]）。值得强调的是，产程中一旦怀疑出现宫内感染，为争取良好的母婴预后，应及时换用覆盖包括GBS 在内的多种微生物的广谱抗生素[22]。

表2 妊娠期GBS 感染的用药方案[21]

GBS 菌尿指妊娠期行中段尿液培养显示GBS阳性，不论孕周大小和菌落计数多少，均提示严重阴道-直肠GBS 定植[23]，发生胎膜早破和早产风险增加，因此建议预防性使用抗生素[21]：有泌尿系统感染症状者立即治疗；每毫升GBS 菌落计数≥104个菌落形成单位（colony forming unit，CFU），即≥104CFU/mL，应立即治疗，且在产程中预防性应用抗生素；GBS 菌落计数＜104CFU/mL，且无症状，只需在产程中预防性应用抗生素。首选青霉素，口服或静脉用药4～7 d，若青霉素皮试阳性，则根据药敏试验选择敏感抗生素，但不建议使用克林霉素[24]。治疗后建议停药1 周复查尿培养评估治疗效果，并在之后每月复查尿培养。

局限性：①由于我国关于孕妇GBS 筛查和预防GBS 感染相关指南形成较晚，国内部分医院缺乏GBS 筛查的意识，未形成规范治疗观念，导致潜在性GBS 未能及时发现，有可能增加不良妊娠结局的发生，需结合共识逐步规范临床实践。②严格的循证医学研究推动产科学发展，目前国内仍缺乏GBS 定植及发病相关数据，后期需积极开展多中心高质量临床研究。③国内GBS 菌株对抗生素的敏感性及耐药性尚不明确，有研究显示其对青霉素类、头孢菌素类、万古霉素仍有较高敏感性，但对克林霉素已形成明显的耐药性[25]，为兼顾抗生素使用的有效性及合理性，青霉素仍可作为预防和治疗GBS 感染的首选药物，克林霉素需谨慎选用。

1.3 IAIIAI 是指羊膜腔内的胎盘、胎膜、羊水、蜕膜、胎儿、脐带的任一部位或成分的感染，常见病原体包括GBS、大肠埃希菌和支原体等[26]，多为混合感染。足月分娩产妇中IAI 发生率为2%～5%，IAI 可引起剖宫产率增加、产后出血、子宫内膜炎、败血症及孕产妇死亡等并发症，也可导致胎儿及新生儿出现胎儿窘迫、肺炎、脑膜炎、败血症、神经麻痹、死胎和死产等不良结局[27]。

临床型IAI 诊断标准为：母体体温升高（≥37.8 ℃）并伴有胎儿基线心率≥160 次/min、母体心率≥100次/min、母体外周血白细胞计数≥15×109/L 或核左移、阴道分泌物有异味及子宫底压痛，具备其中任何2 项及以上即可诊断[28]，但上述诊断标准间具有较强的联动性且客观性不足，容易导致临床医生过度治疗。因此2016 年ACOG 和美国儿科学会的专家小组提出用“宫内炎症或感染或两者兼而有之（inflammation，intrauterine infection or both，Triple I）”来代替临床型IAI[29]，2017 年ACOG 在此基础上提出了新的IAI 诊断标准[27]，将IAI 分为孤立性母体发热、可疑的IAI、确诊的IAI（具体内容见表3[27,29]），更为强调胎心基线、血液检查和阴道分泌物。诸多证据表明PROM、羊水胎粪污染、GBS 感染和多次阴道检查等会增加IAI 发生率[26]，因此临床工作中需警惕上述高危因素的发生甚至叠加导致的效应，将合并上述高危因素的孕妇作为IAI 的重点排查人群。

表3 IAI 分类和特点[27,29]

治疗上，除非可明确发热原因（如脱水、硬膜外镇痛、甲亢、环境温度升高、存在其他感染病灶等），孤立性母体发热可考虑使用抗生素，可疑或确诊的IAI 推荐及时使用抗生素，且尽量选用广谱抗生素[27]。指南首选抗生素是氨苄青霉素联合庆大霉素，存在轻度青霉素过敏反应可选用头孢唑林联合庆大霉素，严重青霉素过敏反应可选用克林霉素或万古霉素联合庆大霉素，其余可供替代的抗生素方案有氨苄西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、头孢替坦、头孢西丁、厄他培南（具体方案见表4[27]）。至于产后是否需要继续使用抗生素有待研究，ACOG 认为经阴道分娩者产后不需要常规使用抗生素，经剖宫产分娩者建议至少追加1 次抗生素（克林霉素或甲硝唑）[27,30]，临床中产后抗生素使用时间及种类需根据感染是否持续存在决定，持续存在感染的患者，抗生素可使用至临床感染证据消失后24～48 h 停药。

表4 IAI 的用药方案[27]

局限性：因为临床病情评估的不确定性，高危因素的早期识别以及适时的产时抗生素干预尤为重要，制定更明确且敏感的IAI 诊断标准有利于快速识别病情，及时使用恰当抗生素治疗，提高母胎治疗效果。国内已有研究显示大肠埃希菌、GBS 为IAI 的常见致病菌，且大肠埃希菌对青霉素类、头孢菌素类抗生素有较高的耐药性[31]，GBS 对克林霉素有较高的耐药性，故选择抗生素时需结合临床症状、高危因素、感染途径，考虑最可能的致病菌种类及药敏情况，减缓耐药菌的增长。

1.4 PROMPROM 是指胎膜在临产前发生的自发性破裂，发生率为2%～8%[32]，发生在37 周前称为PPROM。PROM 与IAI 互相影响，互为因果，PPROM还是早产的主要原因之—，早产及宫内感染可导致新生儿的各种严重并发症，包括新生儿呼吸窘迫综合征、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎和败血症等[28,33]。

由于PROM 常合并GBS 感染、IAI，因此如临床怀疑或明确诊断IAI、符合GBS 感染预防用药指征则建议参考相应指南使用抗生素[21,26]。结合孕周，目前证据不支持足月PROM 在没有达到GBS 感染或IAI 用药指征的前提下常规预防性使用抗生素[28]。针对PPROM，不足孕34 周的孕妇建议及早开始针对GBS 感染的预防性抗生素治疗，最早可于孕20 周开始[32]；而对孕34～36+6周孕妇的处理仍有不同意见，ACOG 建议同足月PROM 处理[32]，而国内研究多认为要尽早预防性使用抗生素[34]。

目前推荐的有循证医学证据的有效抗生素治疗为氨苄青霉素联合红霉素静脉滴注48 h，后改为阿莫西林联合肠溶红霉素口服连续5 d，青霉素过敏的孕妇，则可单独口服红霉素10 d（具体用药见表5[28,32]）。近年来国内外提出用阿奇霉素代替红霉素[35]，两者同为大环内酯类，作用类似，但阿奇霉素服用方法简单、胃肠道耐受性更好，且发生临床型IAI 可能性更小。因为氨苄青霉素联合克拉维酸钾类抗生素有增加新生儿坏死性小肠结肠炎的风险，应避免使用[32]。

表5 PROM 的用药方案[28,32]

局限性：目前临床关于长时间足月PROM 抗生素使用多是基于临床经验，缺乏用药时机方面的高质量研究，需进一步开展，以期有效预防感染的同时减少胎儿抗生素的暴露及耐药性的产生。其次对于近足月PROM 期待治疗或引产时限仍存在争议，因此抗生素使用最佳方案也有待进一步探索。最后国内临床研究发现PROM 孕妇羊水培养病原菌以大肠埃希菌、GBS 多见，对青霉素类、头孢菌素类、红霉素类抗生素耐药明显[36]，故强调针对PPROM 和PROM孕妇，需排除IAI 或GBS 感染后，才能按照PROM预防感染方案用药，减少抗生素的滥用。

1.5 早产早产指妊娠满28 周或新生儿出生体质量≥1 000 g 且妊娠不满37 周的分娩。根据原因，早产可分为自发性早产和治疗性早产，前者包括胎膜完整、不伴随胎膜早破的早产（占50%）和PROM 后早产（占25%），后者则是因妊娠合并症或并发症需提前终止妊娠者（占25%）[37]。生殖道感染、PROM 与自发性早产存在密切关联，近年来先兆早产孕妇提倡完善下生殖道分泌物筛查，包括白带常规、GBS 培养、支原体培养及一般细菌培养等，如符合PROM 或GBS 感染用药指征则按照相关建议治疗。而对于一般胎膜完整且排除生殖道感染的早产不推荐常规应用抗生素[37]。紧急宫颈环扎作为治疗早产的手段在临床上广为应用，但围手术期是否需要预防性使用抗生素仍不确定，临床多根据具体病情及手术情况实行个性化用药方案[38]。

2 抗生素在分娩期和围手术期的临床应用

2.1 经阴道分娩对多数孕妇而言，阴道分娩是最理想的分娩方式，然而一项针对2016—2020 年全国阴道分娩并发症的调查显示，近年来阴道分娩并发症发生率呈上升趋势，其中产后出血发生率为3.7%～5.7%，产科裂伤发生率为8.9%～11.9%，严重会阴裂伤（涉及产科相关肛门括约肌损伤，包括Ⅲ、Ⅳ度会阴裂伤）发生率约为0.06%～0.07%[39]。结合相关指南，阴道正常分娩、阴道侧切及阴道助产不伴严重会阴裂伤者不推荐常规预防性使用抗生素，阴道分娩伴严重会阴裂伤，建议单次预防性使用抗生素[38]，推荐使用可覆盖革兰阴性杆菌、肠球菌属、链球菌属、厌氧菌的抗生素，如二代头孢菌素（头孢呋辛、头孢替坦）、克林霉素、头霉素类（头孢西丁）或甲硝唑等[40]。因胎盘残留或产后出血而行刮宫术或宫腔球囊填塞的产妇，目前尚无数据推荐预防性应用抗生素[38]。

局限性：经阴道分娩是否需要使用抗生素与其并发症严重程度关系紧密，因此临床需强调阴道分娩后产科医师对会阴组织结构的充分评估，提高严重会阴裂伤的临床识别率和诊断率，进而把握抗生素使用指征、种类及剂量[41]，达到预防或控制感染、避免抗生素滥用的目的。

2.2 经剖宫产分娩剖宫产是产后感染重要的独立危险因素，现行指南已明确建议对所有剖宫产女性预防性应用抗生素，除非其已经接受了广谱抗生素治疗（如IAI）[38]。选用抗生素的目标覆盖菌群需包括革兰阴性杆菌、肠球菌属、GBS 和厌氧菌[42]。建议在术前60 min 内预防给药，如需紧急分娩，则建议在切皮后尽快给药，如考虑预防性应用抗生素对胎儿有风险，可选择在断脐时使用[38]。剖宫产分娩推荐单剂量预防性使用抗生素，一代、二代头孢菌素是首选的一线抗生素；对于有明显青霉素或头孢菌素过敏史的患者，克林霉素联合氨基糖苷类的单剂量组合是合理的替代方案；针对非选择性剖宫产患者，建议在标准抗生素预防方案中加入阿奇霉素（具体用药方案见表6[38,42]）。

表6 剖宫产的抗生素预防用药方案[38,42]

局限性：许多抗生素被证明能有效预防剖宫产产后感染，包括头孢唑林、头孢替坦、头孢呋辛、氨苄西林、哌拉西林、头孢西丁和氨苄西林舒巴坦等[38]，目前临床多遵循单药单剂量预防性使用抗生素，可降低医疗成本、药品毒性和细菌耐药风险，但仍有研究提出应联合使用抗生素预防剖宫产术后感染，尤其是非选择性剖宫产，加用阿奇霉素、庆大霉素或甲硝唑会取得更好的临床效果[43-44]，在临床工作中需进一步收集相关研究证据。

3 抗生素在产褥期的临床应用

产褥感染是指分娩时及产褥期生殖道受病原菌侵袭引起的局部或全身感染，发生率为1.0%～7.2%[45]，多表现为急性子宫内膜炎、子宫肌炎、脓毒血症及败血症、切口感染，是产妇的主要死亡原因之一。产褥感染的发生与妊娠期及分娩期患者的病情和临床决策有关，相较于后期抗感染治疗，在前期及时筛查产褥感染高危患者并进行有效预防性干预更为重要。针对产褥感染，治疗性使用抗生素需全面考虑感染严重程度、感染途径、病原学分布和耐药性分析，后两者依赖于细菌培养及药敏试验等检验技术，而获取检验结果需要一定时间，因此当病原学未知时，临床往往需经验性选用广谱高效抗生素，特别是重症脓毒血症，强调“黄金1 小时”的抗感染原则[46-47]。而在取得病原学证据后，应及时根据药敏试验和治疗反应调整用药方案，如更换敏感抗生素或降阶梯治疗[47]。经验性用药需明确感染来源及可能的致病菌，产科因素感染来源多见于IAI、感染性流产、子宫内膜炎、伤口感染，常见致病菌包括大肠埃希菌、A 族链球菌（group A streptococci，GAS）、GBS、葡萄菌属、厌氧菌以及混合感染[48]，因此抗生素需覆盖厌氧和需氧的革兰阳性菌和阴性菌。针对一般细菌轻症感染，多选用青霉素类+氨基糖苷类、二代/三代头孢菌素类+甲硝唑或克林霉素，重症感染直接选用碳青霉烯类或含酶抑制剂复合物（如哌拉西林他唑巴坦）。针对耐药菌 [如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、耐万古霉素肠球菌（vancomycin resisitant Enterococcus，VRE）、产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌（extended spectrum beta-lactamases Escherichia coli，ESBLs E.coli）、铜绿假单胞菌]，一般选用含酶抑制剂复合物或碳青霉烯类，考虑联合用药时可增加氨基糖苷类或喹诺酮类（具体用药方案见表7[48-50]）。

表7 产褥感染的抗生素用药方案[48-50]

局限性：产褥感染的部位多样、致病菌复杂，这要求临床医生熟悉生殖道感染常见微生物及其敏感抗生素，而不同地域存在差异性，因此在临床治疗中需收集相关数据，研究当地流行病学特点，为经验性治疗提供可靠参考。其次，产褥感染病情进展快速，原发感染如未得到及时正确的干预，可能进展为重症感染，甚至导致患者死亡，因此产褥感染需注重多学科合作，提高救治成功率[49]。最后，产褥感染联合用药或广谱抗生素使用频率高，治疗时需严格按照指征、规范合理使用抗生素，警惕耐药菌的快速增长。

4 结语

产科抗生素合理应用的重点在于：①有无指征；②给药方案是否适宜；③妊娠期/哺乳期涉及母胎安全，有无充分权衡利弊，做好知情告知。抗生素在产科使用的目的可分为预防性和治疗性，预防性使用抗生素的目的是预防特定病原菌所致的或特定人群可能发生的感染或预防手术部位感染[51]，重点在于用药对象的筛查和指征的把控，作为前期处理环节，其恰当与否和母婴预后关系紧密，对感染是否发生及严重程度均有重大影响，因此需保持动态关注。治疗性使用抗生素是为了缓解或解除症状、改善预后，其中经验性治疗需立足于当地微生物流行模式和耐药性特征，针对性治疗则依赖细菌培养和药敏试验的检验技术支持，故未来需注重进行高质量的临床研究，完善国内或本地域相关流行病学数据，探索基于我国或本地域感染现状的抗生素合理使用方案，更好地服务于临床工作。