血必净注射液联合莫西沙星序贯给药治疗老年重症社区获得性肺炎的效果及对外周血T淋巴细胞亚群和TNF-α、IL-6水平的影响

喻承伟 何芳志 贺燕 温桂兰

肺炎是呼吸系统常见疾病，是由多种微生物（细菌、病毒、支原体、衣原体等）引起的感染性肺实质性炎症，社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是根据其病原来源不同而进行的分类，指在医院外（包括有明确潜伏期的病原体感染于入院后在潜伏期内发病）罹患，患者主要临床表现为咳嗽、咯痰、发热、胸痛、气短等，是全球第六大死因。有研究显示，老年人群发生CAP 的风险和病死率分别是青年人的5～10 倍和3～4 倍，且老年CAP 常缺乏明显呼吸系统症状，感染症状不突出，首发症状往往为肺外表现，病情发展非常快，易进展成重症CAP（severe community acquired pneumonia，SCAP），出现呼吸衰竭、心力衰竭、脓毒症等严重并发症，预后差[1]。近年来研究证明，炎症因子在SCAP 的发展中起着重要作用，同时机体细胞免疫功能紊乱也与病程发展关系密切[2]。目前，临床对于SCAP 的主要治疗手段为抗感染，临床诊疗指南推荐住院患者首选喹诺酮类、β-内酰胺类、大环内酯类抗生素，但国内抗生素的滥用导致多种耐药菌株涌现，大大增加了老年SCAP 的治疗难度，故寻求新的抗感染方案越来越受到重视。莫西沙星是目前针对CAP 最常用的呼吸喹诺酮类药物之一，疗效肯定，副作用轻，其序贯疗法的成本/效果比低。血必净注射液作为一种中药复方制剂，具有较强的抗炎作用，且能改善免疫功能，常用于危重型全身炎症反应综合征和多脏器功能衰竭等。目前将以上两种药物联合用于老年SCAP 的研究报道甚少。为此，本研究以萍乡市第二人民医院2019 年9 月-2020 年8 月收治的老年SCAP 患者为研究对象，应用血必净注射液联合莫西沙星序贯给药进行治疗，通过观察其临床疗效及其对患者外周血T 淋巴细胞亚群和血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平的影响，旨在探讨血必净注射液+莫西沙星序贯给药对老年SCAP 的治疗作用及其可能机制，以期为扩大该用药方案的临床应用提供客观依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年9 月-2020 年8 月本院收治的158 例老年SCAP 患者。诊断标准：SCAP诊断标准参照文献[3]《成人社区获得性肺炎基层诊疗指南（2018 年）》标准执行。纳入标准：（1）符合SCAP 诊断标准；（2）年龄60～80 岁；（3）无血必净、莫西沙星使用禁忌证；（4）既往无免疫缺陷病病史。排除标准：（1）合并恶性肿瘤、自身免疫系统性疾病或其他重大身体疾病；（2）入组前7 d 内有系统性抗感染治疗；（3）伴慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞或肺结核等其他呼吸系统疾病；（4）流感等病毒感染所致的肺炎；（5）伴严重心、肝或肾功能不全；（6）严重精神症状。采用随机数字表法将患者分为观察组（n=79）与对照组（n=79）。本研究经本院医学伦理委员会同意，患者均自愿参与本次研究，并签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者入院后按照文献[3]《成人社区获得性肺炎基层诊疗指南（2018 年）》给予一般治疗：包括氧疗与无创通气呼吸支持、补液、营养支持、雾化、化痰及物理治疗等辅助治疗，并定时监测患者脉搏、血压、呼吸频率、体温和精神状态情况。对照组在此基础上给予莫西沙星序贯治疗。具体是先给予盐酸莫西沙星氯化钠注射液（生产厂家：成都正康药业有限公司，批准文号：国药准字H20183366，规格：250 mL）静脉滴注，1 瓶/次，1 次/d；3～5 d 后若症状好转（如8 h 以上不再发热，能喝水、进食，服药不会呕吐），则改为口服盐酸莫西沙星片（生产厂家：拜耳医药保健有限公司，批准文号：国药准字J20150015，规格：0.4 g/片）治疗，具体为0.4 g/次，1 次/d，总疗程为2 周。

观察组在对照组基础上联合血必净注射液（生产厂家：天津红日药业股份有限公司，批准文号：国药准字Z20040033，规格：10 mL/支）静脉滴注，具体是每次将50 mL 加0.9%氯化钠注射液100 mL中均匀混合后给药，2 次/d。两组均连续治疗2 周后评估疗效。

1.3 观察指标及判定标准（1）两组疗效比较。痊愈：肺部湿性啰音及临床症状（发热、咳嗽、咳痰、胸痛等）消失，相关实验室指标处于正常范围；显效：肺部湿性啰音明显减少，临床症状明显减轻，相关实验室指标明显改善；有效：肺部湿性啰音、临床症状及相关实验室指标均有所好转；无效：未达上述标准[3-4]。总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。（2）记录两组机械通气时间、重症监护室（ICU）住院时间和28 d 病死率。其中28 d 病死率统计，对于住院时间不足28 d 者进行出院后电话追踪随访。（3）肺炎严重程度指数（PSI）：包括年龄、肿瘤、脑血管疾病、体温、呼吸频率、精神状态改变等20 个参数。年龄数（女性-10）+其余19 个参数（每项10～30 分不等）为总分，总分按无需评分、≤70 分、71～90 分、91～130 分和＞130 分依次为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ级。级别越高，病情越严重，预后越差[5]。（4）治疗前后分别对所有患者采集肘静脉血6 mL，其中3 mL采用四色直接免疫荧光标记法（抗体试剂盒由南京金斯瑞提供）、以流式细胞仪（美国BD 公司，型号FACScalibur）测定外周血T 淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）水平，操作严格按说明书；另外3 mL 离心制备血清标本，应用酶标仪（北京普朗，型号DNM-9602A）及酶联免疫法（北京健平九星）测定血清TNF-α、IL-6 水平，操作按说明书。（5）记录所有患者治疗相关不良反应（包括皮肤瘙痒、恶心、腹泻等）发生情况。

1.4 统计学处理 以统计软件SPSS 20.0 处理数据，以率（%）表示计数资料，行χ2检验，以（）表示计量资料，两两相比行配对样本t 检验（组内）或独立样本t 检验（组间）。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组男48 例，女31 例；年龄60～80 岁，平均（69.5±7.1）岁；发病至入院时间3～8 d，平均（5.2±1.3）d；合并基础疾病：高血压36 例，糖尿病25 例，冠心病 18 例。对照组男45 例，女34 例；年龄60～78 岁，平均（70.3±6.8）岁；发病至入院时间3～9 d，平均（4.9±1.4）d；合并基础疾病：高血压37 例，糖尿病23 例，冠心病19 例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 观察组总有效率为92.4%，高于对照组的81.0%（χ2=4.448，P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.3 两组预后相关指标比较 治疗前，两组PSI 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组PSI 评分均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05）。与对照组相比，观察组机械通气时间、ICU 住院时间均缩短（P＜0.05）。观察组28 d 病死率为8.9%，低于对照组的16.5%，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组预后相关指标比较

2.4 两组外周血T 淋巴细胞亚群水平比较 治疗前，两组CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组外周血CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于治疗前，且观察组均高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组外周血T淋巴细胞亚群水平比较（）

表3 两组外周血T淋巴细胞亚群水平比较（）

*与对照组比较，P＜0.05。

2.5 两组血清TNF-α 和IL-6 水平比较 治疗前，两组血清TNF-α 和IL-6 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前相比，两组治疗后血清TNF-α 和IL-6 水平均降低，但观察组比对照组均更低（P＜0.05）。见表4。

表4 两组血清TNF-α和IL-6水平比较[ng/L，（）]

表4 两组血清TNF-α和IL-6水平比较[ng/L，（）]

*与对照组比较，P＜0.05。

2.6 两组不良反应比较 对照组79 例中有恶心、腹泻各2 例；观察组79 例中出现皮肤瘙痒、恶心各2 例，腹泻1 例。观察组不良反应率为6.3%（5/79），与对照组的5.1%（4/79）相比，差异无统计学意义（χ2=0.118，P=0.731）。79 例受试者均无其他严重副作用发生。

3 讨论

CAP 病因复杂，其发生与病原体侵入、细胞损伤、免疫功能紊乱等密切相关。目前国内资料表明，肺炎链球菌和肺炎支原体是我国成人CAP 的重要致病原，肺炎衣原体、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、金色葡萄球菌等亦较为常见。老年人由于多合并慢性基础性疾病、身体功能水平和免疫功能下降，加之不合理应用抗生素等，机体耐药菌株数量明显增多，病情控制难度大大增加。指南指出，目前我国主要肺炎致病菌对大环内酯类、青霉素类、二代头孢菌素等多种抗感染药物的耐药率较高，而呼吸喹诺酮类可用于上述药物耐药率较高地区或药物过敏及不耐受患者的替代治疗[6]。既往研究发现，作为一种新型喹诺酮类抗生素，莫西沙星对包括常见及非典型致病菌在内的多种呼吸道病菌都具有很强的抗菌活性，抗菌谱广，临床主要用于治疗CAP、慢性支气管炎急性发作等患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人；其几乎没有光敏反应，组织穿透力强，在肺组织中也可达到很高的浓度，且具有细菌清除彻底、药效维持时间长、不良反应少等优点；另外，莫西沙星有静脉和口服两种剂型，半衰期长，有较明显的抗生素后效应，因此适用先静脉给药，待病情改善后转为口服给药的序贯治疗方案，可明显缩短静脉治疗时间，减少医疗费用，并在降低药物耐药性和静脉炎方面凸显优势[7]。有报道显示，对老年CAP 患者采用莫西沙星序贯治疗，抗感染效果理想，有助于改善患者症状，降低炎症因子水平，延缓病情发展[8]。然而，目前针对SCAP 的治疗药物鲜有突破性研究，常用治疗策略远未达到明确改善患者病情和降低病死率的目标，已成为困扰临床治疗的重大问题。近年来，中西医结合治疗CAP 逐渐显露优势。

CAP 可归于中医“咳嗽”“风温肺热”等范畴，老年SCAP 的主要病机为“衰老机损，热毒损肺”，二者相互影响，成为老年患者临床表现隐匿、病情严重而复杂、预后差的主要原因[9]。治疗方面多遵循“清热解毒，宣肺化痰”之法。血必净注射液是在“三证三法”中医治则和“菌毒炎并治”医学理论指导下，将血府逐瘀方优化后由中药材提取物（红花、川芎、赤芍、当归、丹参等）制成，具有溃散毒邪、活血化瘀、疏通经络的功效[10]。血必净注射液主要药理成分为羟基红花黄色素A、川芎嗪、芍药苷、丹参素等，具有抑制炎症反应、拮抗内毒素、保护组织器官、改善免疫功能等作用。现代药理学研究表明，血必净注射液中多种主要活性成分通过多靶点、多通路调控，发挥抗炎、调节免疫等作用，体现了中药多成分、多靶点和多途径的作用特点[11-12]。动物实验发现，血必净能减轻内毒素诱导的急性肺损伤，其药理机制可能与下调TNF-α和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）表达等有关[13]。一项Meta 分析表明，血必净注射液联合西药治疗老年重症肺炎疗效优于西医常规治疗，且安全性较好[14]。本研究显示，莫西沙星序贯给药组和血必净注射液联合治疗组均能有效缓解老年SCAP 的病情，但联合治疗组的总有效率明显更高，且机械通气时间和ICU 住院时间也更短。PSI 由人口学数据、基础疾病、体格检查、实验室指标集合而成，兼具评价肺炎严重程度和分级预测死亡风险的作用，已成为公认的量化程度较高的SCAP 患者预后评价指标[15]。本研究中观察组PSI 评分改善效果更为显著，同时观察组28 d 病死率为8.9%，与对照组的16.5%相比有所降低，但差异无统计学意义（P＞0.05），这可能与本研究样本量相对较少有关。从用药安全性来看，两组不良反应发生率无明显差异，且未见严重副作用发生。以上结果提示血必净注射液联合莫西沙星序贯给药是治疗老年SCAP 的安全有效方案之一。

文献[16]指出，以TNF-α、IL-6 等为代表的多种炎症介质引发的瀑布式级联反应是SCAP 引发全身性炎症反应的主要病理生理基础。TNF-α 是参与炎症反应最重要的细胞因子之一，除本身通过多途径引发肺损伤外，还可诱导IL-6、白细胞介素-1（IL-1）等其他炎性细胞因子的表达。IL-6 是介导炎症反应的另一个主要促炎因子，彭川等[17]研究发现，血清IL-6 水平与肺部感染严重程度呈正相关。此外细胞免疫在SCAP 的发生和发展过程中发挥着重要作用，外周血T 淋巴细胞受到抗原刺激后，会出现明显分化和增殖，主要表现为CD3+、CD4+、CD8+T 细胞间的变化[18]。其中CD3+T 细胞代表细胞免疫的总体水平，CD4+T 细胞辅助其他细胞发挥免疫应答反应，CD8+T 细胞具有溶解、杀伤细胞作用，能负性调节免疫应答，CD4+/CD8+比值降低提示机体免疫功能下降。有研究表明，血必净注射液主要通过减少单核细胞组织因子分泌、抑制炎性细胞因子HMGB1 表达、促进调节性T 淋巴细胞凋亡等途径改善机体炎症和免疫功能，可有效抑制炎症过度反应阶段TNF-α、IL-6 等炎症性因子的合成与释放，并通过对T 淋巴细胞增殖活性及免疫调节性细胞的干预，缓解潜在的免疫抑制状态，提高细胞免疫应答效应，从而达到双向免疫调节的作用[19-20]。陈山[21]的研究显示，在常规治疗基础上加用血必净注射液可通过抑制促炎因子分泌、调控机体免疫反应，达到改善重症肺炎患者治疗效果的目的。本研究结果显示，观察组对血清TNF-α、IL-6 水平的降低及外周血T 淋巴细胞亚群的良性调控作用较对照组更为显著，这可能是本研究联合用药方案治疗老年SCAP 实现增效的关键原因之一。

综上所述，血必净注射液联合莫西沙星序贯给药治疗老年SCAP 的总体效果确切，能进一步减轻机体炎症反应、提高细胞免疫功能，明显改善患者预后，且安全性好。但仍需多中心、大样本、观察数据更全面的前瞻性随机对照研究对本研究结论加以验证和补充。