认识结直肠癌

刘晓川

结直肠癌是人类消化道常见的恶性肿瘤之一。资料显示，目前我国结直肠癌（colorectalcancer，CRC）的发病率和死亡率均保持上升趋势。201 8年中国癌症统计报告显示，我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3及第5位，新发病例37.6万，死亡病例19.1万。其中城市远高于农村，且近年来结肠癌的发病率上升显著。多数病人在确诊时已属于中晚期。通过筛查可以预防和早期诊断结直肠癌。根据广州、上海、天津、北京对全市50岁以上及高危人群的结直肠癌筛查，结果显示结直肠癌发病率持续升高，通过筛查提高了早期诊断率，降低了死亡率。主要方法包括根据年龄、家族史、粪便潜血检查等筛选出高风险人群，继而进行内镜筛查。结直肠癌诊疗过程可能涉及手术、化疗、放疗、影像学评估、病理学评估、内镜等诊疗手段。研究表明，多学科综合治疗协作组（MDT）模式可改善结直肠癌的诊疗水平。下面我们就来介绍关于结直肠癌的一些知识。

结直肠统称为大肠，长度在1.5米左右，盲肠位于大肠起始部，阑尾在其前，其后分别是升结肠、结肠肝曲、横结肠、结肠脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠，大肠功能主要是对小肠吸收完的食物残渣和水分再次吸收，并分泌肠液润滑肠道和储存、转运粪便，直至将粪便从肛门排出。

大肠癌是指大肠黏膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变，预后不良，死亡率较高，是我国常见的恶性肿瘤之一。大肠恶性肿瘤起源于黏膜上皮或黏膜下间叶组织。其中由黏膜上皮发生的恶性肿瘤统称为大肠癌，是胃肠道最常见的恶性肿瘤。起源于间叶组织者称为肉瘤，约占大肠恶性病变的1%，以恶性淋巴瘤为主，少见的还有平滑肌肉瘤、纤维肉瘤、血管肉瘤等。

1．环境因素。过多摄人高脂肪和红肉，膳食纤维过少，是结直肠癌发病的主要原因。近些年研究认为，肠道微生态紊乱是结直肠癌发病的重要因素。

2．遗传因素。从遗传学观点来看，结直肠癌分为遗传性与非遗传性，前者包括家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病结直肠癌。后者主要是遗传因素导致的基因突变。但即使是散发结直肠癌，遗传因素也在其发生中起着重要作用。

3．高危因素。结直肠腺瘤是结直肠癌最常见的癌前状态。炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎容易发生癌变，多为幼年起病，病变广，时间长，常伴有原发性硬化性胆管炎。其他高危人群或高危因素有大便潜血阳性，有结直肠癌家族史者，本人有癌症史者，长期吸烟，年龄>50岁，盆腔放疗史，胃肠道疾病史者。

结直肠癌的发生途径有3条：腺瘤到腺癌途径、从无到有途径和从炎症到癌症途径。

1．结直肠癌的分期。TNM分期（T指原发肿瘤，N是区域淋巴结，M是指远处转移）显示直肠癌和结肠癌有非常相似的生存预后。因此，这两种癌症使用同样的分期系统。在该版分期中，T1肿瘤侵犯黏膜下层，T2肿瘤侵透黏膜下层进入固有肌层，T3肿瘤穿透固有肌层，T4a肿瘤直接浸润穿透至脏层腹膜表面，T4b肿瘤直接侵犯或者粘连至周围组织或者器官。

2．组织学类型。参照消化系统肿瘤WHO分类。普通型腺癌中含有特殊组织学类型，如黏液腺癌或印戒细胞癌时应注明比例。①腺癌，非特殊型。②腺癌，特殊型，包括黏液腺癌、印戒细胞癌、锯齿状腺癌、微乳头状腺癌、髓样癌、筛状粉刺型腺癌。③腺鳞癌。④鳞癌。⑤梭形细胞癌／肉瘤样癌。⑥未分化癌。⑦其他特殊类型。⑧不能确定类型。

3．结肠和直肠癌的分子分型。结直肠癌是一个异质性疾病。最近一个国际联盟报道了结直肠癌分子分型，分为4个亚型：CMS1（MSI免疫型），高突变、微卫星不稳定、伴有强免疫活化；CMS2（经典型），上皮样、染色体不稳定，伴有显著的WNT和WYC信号通路活化；CMS3（代谢型），上皮样、伴有显著的代谢失调；CMS4（间质型），显著的转化生长因子B活化、间质浸润和血管生成。然而，该分子分型目前尚未在临床实践中推荐使用。

早期结直肠癌病人可无明显症状，病情发展到一定程度可出现下列症状：（1）排便习惯改变；（2）大便性状改变（变细、血便、黏液便等）；（3）腹痛或腹部不适；（4）腹部肿块；（5）肠梗阻相关症状；（6）全身症状如贫血、消瘦、乏力、低热等。

转移是指结直肠癌肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或其他途经，被带到它处继续生长，形成与原发部位肿瘤相同类型的肿瘤。转移所形成的肿瘤称为转移瘤或转移癌。转移是结肠癌恶化的特征。

1．肝转移。结肠癌的远处转移主要是肝脏，约50%的患者会发生术前或术后肝脏转移。约30%的患者在手术前已有B超或CT无法检测的隐匿性肝转移。但是只有很少的一部分（10% -20%）适合手术切除，且其中70%术后复发。

2．淋巴转移。淋巴转移一般依下列顺序由近而远扩散，但也有不依顺序的跨越转移。①结肠淋巴结位肠壁脂肪垂内。②结肠旁淋巴结，位于鄰近结肠壁的系膜内。③系膜血管淋巴结，位于结肠系膜中部的血管旁，也叫中间淋巴结组。④系膜根部淋巴结，位于结肠系膜根部。癌肿侵入肠壁肌层后淋巴转移的概率增多，如浆膜下淋巴管受侵，则淋巴转移机会更大。

3．血行转移。癌细胞或癌栓子沿门静脉系统先到达肝脏，后到肺、脑、骨等其他组织脏器。血行转移一般是癌肿侵犯至毛细血管小静脉内，但也可能由于体检时按压瘤块、手术时挤压瘤体所致，甚至梗阻时的强烈蠕动都可促使癌细胞进入血行。

4．浸润与种植。癌肿可直接浸润周围组织与脏器。癌细胞脱落在肠腔内，可种植到别处黏膜上；脱落在腹腔内，可种植在腹膜上。转移灶呈结节状或粟粒状，白色或灰白色，质硬。播散全腹腔者，可引起癌性腹膜炎，出现腹水等。

1．微卫星不稳定性的定义。微卫星（MS）是指细胞基因组中以少数几个核苷酸（多为1～6个）为单位串联重复的DNA序列，又称短串联重复。DNA错配修复功能出现异常时，微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使得微卫星序列长度或碱基组成发生改变，称为微卫星不稳定性（MSI），同时导致基因组呈现高突变表型。肿瘤的MMR功能缺陷往往由于MMR基因及其相关基因EPCAM的致病性突变导致，也可能由于MLHI启动子区高甲基化引起的MLH1表达缺失导致。MSI现象于1993年在结直肠癌中被首次发现。MSI根据程度可以被分成3类：微卫星高度不稳定性，微卫星低度不稳定性、微卫星稳定。MSI在不同癌种中的发生率存在较大差异。目前已知MSI发生率较高的实体瘤包括子宫内膜癌（20%～30%）、胃癌（15%～20%）和结直肠癌（12%～15%，其中Ⅳ期结直肠癌4%～5%）等。

2.MSI的临床意义。MSI是MMR蛋白功能缺陷导致的结果。MMR蛋白功能缺陷同时也会导致基因组呈现高突变表型，进而导致肿瘤发生风险增加。目前，MSI检测被美国国立综合癌症网结直肠癌临床实践指南及中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南推荐用于所有结肠直肠癌患者。MSI检测对于多种实体瘤患者均具有重要临床意义。

MSI检测作为林奇综合征初筛手段。在2010年之前，林奇综合征又被称为遗传性非息肉病性结直肠癌。这是一种常染色体显性遗传性肿瘤综合征，患者结直肠及其他多部位（包括子宫、卵巢、胃、小肠、胰腺、肝胆系统、上尿道、脑和皮肤等）罹患恶性肿瘤的风险显著升高，是最常见的遗传性结直肠癌综合征。随着测序成本的降低，可考虑在临床实践中采用多基因panel进行肿瘤易感基因的筛查。这些多基因panel包含林奇综合征相关基因及其他肿瘤易感基因。《NCCN结直肠癌遗传／家族高风险评估指南2018V1》专家组对于CRC或EC的患者及其家属，推荐以下3种策略之一进行检测：MMR状态或MSI检测；林奇综合征相关基因胚系突变检测；包括MMR及EPCAM在内的多基因胚系突变检测。其中，MMR状态或MSI检测作为普筛的基本方法。

MSI是Ⅱ期结直肠癌预后因子。目前，临床上推荐对高危Ⅱ期CRC患者进行术后辅助化疗，定义的高危因素包括T4、组织学分化差（3/4级，不包括MSI-H者）、淋巴结切除数目<12枚、肿瘤合并肠梗阻或穿孔、手术切缘阳性或可疑阳性、脉管侵犯和神经侵犯等。而具有dMMR／MSI-H表型的CRC虽然往往分化较差，但通常预后较好，被归为低级别腺癌。

MSI是Ⅱ期結直肠癌辅助化疗疗效预测因子。一项基于多个Ⅲ期临床研究入组患者数据（n= 570）的回顾性分析表明，Ⅱ／Ⅲ期CRC患者存在MSI-H，可预测其接受5 -FU单药辅助化疗无效。

MSI是晚期实体瘤免疫治疗疗效预测因子。MSI-H表型的晚期实体瘤对于免疫检查点抑制剂治疗往往具有显著疗效。