卡瑞利珠单抗致牙龈及唇化脓性肉芽肿1例报道及文献回顾

李蕴喆， 卜令学， 庞宝兴， 王烨， 刘风芝， 杨楠， 陈晨， 王双义

1.青岛大学附属医院口腔医学中心，青岛大学口腔医学院，青岛市口腔数字医学与3D打印工程实验室，山东 青岛（266003）； 2.青岛大学附属医院病理科，山东 青岛（266003）

免疫治疗是目前最受关注的肿瘤治疗方法之一，在多种实体恶性肿瘤中有显著疗效。卡瑞利珠单抗（SHR-1210）是目前常用的国产程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）抑制剂，其最常见的免疫相关不良事件是反应性毛细血管增生症（reactive capillary hemangiomas，RCH），主要发生在头部、面部和躯干的皮肤表面，但发生于口腔黏膜的不良反应少有报道。本文报道1 例应用卡瑞利珠单抗治疗肝癌的患者，治疗期间除发生全身皮肤的反应性毛细血管增生外，下唇及牙龈黏膜出现了化脓性肉芽肿病变，并对相关文献进行复习，以期为临床提供参考。

1 临床资料

1.1 病史及检查

患者，女，62 岁，1 个月前发现上颌牙龈肿物，约“蚕豆”大小，下唇肿物约“黄豆”大小，无疼痛、易出血，自行涂抹中药粉剂，具体成分及用量不详，无效果。肿物生长迅速，影响进食，于2021 年12 月14 日来本院口腔颌面外科就诊。该患者肝癌病史5 年，行经导管肝动脉化疗栓塞术治疗8 次后，于6 个月前开始应用卡瑞利珠单抗（生产批号：S20190027，苏州盛迪亚生物有限医药有限公司，中国），用法为200 mg 静脉注射，3 周1 次，同时口服瑞戈非尼（患者自行国外代购碧康制药股份有限公司药品，产地：孟加拉国），160 mg/d。2 个月前患者发现腹部皮肤有多个“红斑”，迅速突起于皮肤表面，遍及全身皮肤。

查体：全身多发肿物（图1），呈紫红色，大小不一，部分肿物表面破溃。上颌腭侧牙龈及下唇多发肿物（图2）。左上颌前牙区腭侧牙龈肿物（图2a）约2.0 cm × 1.0 cm × 1.0 cm，质韧，有蒂，触之易出血。下唇多个肿物，约0.5 cm× 0.5 cm× 0.5 cm，圆形，表面破溃、结痂（图2b），口腔卫生状况一般，部分龈缘充血。21～23 牙齿无明显松动。

1.2 牙龈及唇化脓性肉芽肿治疗及随访结果

牙周基础治疗后，给予聚维酮碘漱口液漱口，口服抗生素，经患者同意后在局麻下行左上颌前牙区腭侧牙龈肿物（图2c）及下唇肿物（图2d）切除术，牙周支持治疗。术后病理诊断：左上颌前牙区腭侧牙龈肿物为化脓性肉芽肿/肉芽肿型血管瘤，下唇为化脓性肉芽肿/肉芽肿型血管瘤伴灶性出血坏死。病理检查显示：病变由纤维性间隔分隔，呈分叶状。由增生的内皮细胞构成的小叶组成，小叶内含较小、多少不一的血管腔隙，内皮细胞呈多边形或短梭形，细胞界限不清。表皮形成围领状，部分包绕病变。间质水肿，富于炎细胞。表皮呈化脓性改变（图3）。

术后2 个月复诊，左上颌前牙区腭侧牙龈肿物切除术后愈合较好，牙龈颜色、质地正常（图2e）；下唇愈合良好（图2f）。但因全身皮肤病变的不断形成，患者心理难以承受，与其肿瘤科医生沟通后，已停止免疫治疗2 个月，目前仅使用瑞戈非尼靶向药物，患者口内未发现新生肿物，全身皮肤肿物也有所减少。

Figure 2 A patient with hepatocellular carcinoma developed pyogenic granulomatous lesions in the mouth after 4 months of camrelizumab administration图2 肝癌患者使用卡瑞利珠单抗4 个月后口腔出现化脓性肉芽肿性病变

Figure 3 Histopathological findings of the lower lip and gingiva biopsies图3 下唇及牙龈化脓性肉芽肿活检组织病理学观察

2 讨 论

肿瘤可诱导T 淋巴细胞和B 淋巴细胞等免疫细胞表面PD-1 信号传导［1-2］，同时肿瘤细胞过度表达其配体（主要是PD-L1）［3］，二者结合后引起免疫抑制［4］，进而利于肿瘤细胞的生长和繁殖。免疫治疗是指恢复免疫系统和肿瘤细胞之间的平衡，主要包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICIs）、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗［5］。免疫检查点抑制剂与细胞毒性或靶向药物的抗肿瘤机制不同，其通过阻断负调节因子来激活内源性免疫细胞以杀死肿瘤细胞［6-7］。PD-1 和PD-L1 通路的免疫检查点阻断已成为乙肝病毒导致的晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌等癌症中最具潜力的治疗策略之一［1,8-10］。2019 年5 月31 日，经国家药品监督管理局批准，我国自主研发的PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗（SHR-1210，Camrelizumab，艾瑞卡）获批上市。该药物可用于多种恶性肿瘤的治疗，包括肝癌、食管鳞癌、胃/胃食管交界处癌、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、B 细胞淋巴瘤和非鳞状、非小细胞肺癌［11-12］。

随着卡瑞利珠单抗应用越来越多，临床上发现RCH 是其最常见特殊不良反应，并且仅在接受卡瑞利珠单抗治疗的患者中发现［6］，主要发生在头部、面部和躯干的皮肤上，皮肤RCH 的发病率约为80%［13-15］，仅在少数情况下，可并发其他部位的RCH［16］，发生于口腔甚少。Wang 等［16］报道全国范围内的多中心2 期卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌试验，217 例受试者中RCH 在口腔中的发生率为1.4%（口腔黏膜2 例，牙龈1 例），按形态可分为“红痣样”、“珍珠样”、“桑椹样”、“斑块样”、“瘤样”。本研究报道病例中，肿物组织病理学改变均表现为化脓性肉芽肿/肉芽肿型血管瘤，通过检索相关文献，目前未见报道。单纯的口腔化脓性肉芽肿发病机制涉及多种因素，但确切原因尚不清楚，目前认为损伤可能导致促血管生成因子和抗血管生成因子失衡，轻微创伤引起的反应性肉芽组织可能是促成因素，其他可能的诱发因素包括感染和先前存在的血管畸形［17］。因此考虑：口腔黏膜的RCH 容易因进食受到损伤，合并细菌感染，致使患者口腔RCH 在细菌感染的基础上发生化脓性肉芽肿性病理变化。本研究未进行肿物细菌、真菌的感染监测及皮肤肿物活检，未来仍需针对RCH 的病理特征进一步研究分析。

目前RCH 的病因尚未明确，Finlay 等［18］通过实验发现卡瑞利珠单抗（SHR-1210）是人类血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的有效激动剂，可能通过激活血管内皮细胞使其增殖为血管瘤。也有研究认为卡瑞利珠单抗可能与皮肤中的PD-1 表达细胞靶向结合，而这些细胞又可能通过释放趋化因子产生VEGF［19］。在一项对晚期原发性肝癌、胃癌和胃食管交界癌的1 期研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗的患者反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）发生率为12.1%（4/33）［20］。阿帕替尼是抗肿瘤血管生成的药物，是VEGFR2 的受体拮抗剂［21］，可能有抑制卡瑞利珠单抗与VEGFR2 结合的作用［22］，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗可降低RCH的发生率［23-24］。抗血管生成类药物与PD-1/PD-L1有协同作用［25-26］。该例患者在使用卡瑞利珠单抗治疗的同时，一直使用与阿帕替尼同类型的VEGFR抑制剂瑞戈非尼，其对各种促血管生成受体的抑制作用较强［27］，但该患者RCH 症状并未减轻，有待深入探索其发生机制。另据报道，在以铂类为基础的化疗中添加抗PD-1/PD-L1 药物临床疗效较好，并且不会导致治疗非小细胞肺癌和小细胞肺癌的意外毒性［28］，可能需要进一步大样本随机对照研究为临床提供循证医学证据。Wang 等［29］通过系统性回顾及分析发现在任何级别的不良事件中，联合使用卡瑞利珠单抗的安全性优于单用。

RCH 大多数不需要治疗，停药后多可自行消退［13］。最近有研究发现沙利度胺对于RCH 的预防可能有效［30］。本例患者牙龈及下唇RCH 发生肉芽肿性病变，生长迅速，影响进食及口腔功能，应首选手术切除。术后复诊，牙龈及下唇均已愈合，术前进行对应牙齿的洁治可有效防止病变的复发，因此建议在免疫治疗前进行口腔检查，去除口腔黏膜的炎性刺激因素并定期进行口腔卫生维护治疗。

【Author contributions】 Li YZ collected the data and wrote the article. Wang SY, Bu LX, Pang BX revised the article. Liu FZ, Yang N,Chen C were responsible for data collection. Wang Y was responsible for the pathological analysis.