子宫静脉内平滑肌瘤病的诊治进展

许阡，王欣

子宫静脉内平滑肌瘤病（intravenous leiomyomatosis，IVL）是一种罕见的特殊类型的平滑肌肿瘤，组织学考虑为良性，但其具有恶性生物学行为，可沿着血管生长，延伸到髂静脉、下腔静脉，甚至心脏[1]。IVL 好发于40～50 岁有生育史的女性[2]。早期可能无症状或症状不典型，严重时可出现异常子宫出血、盆腔痛和腹胀等非特异性表现，当肿物累及下腔静脉甚至心脏时，可出现下肢水肿、肝脾肿大、呼吸困难、心力衰竭、晕厥，甚至猝死等症状[3]。手术是首选的治疗方法，但具体的手术方案目前尚无统一共识，内分泌治疗的有效性尚存在争议。该病复发率约为16.6%～30.0%，术后需长期严密随访[4]。现对该病的发病机制及高危因素、临床及影像学表现、诊断与鉴别诊断、治疗、预后及随访进行综述。

1 发病机制及高危因素

1.1 发病机制IVL 的发病机制目前尚不清楚，主要有2 种学说：①IVL 可能起源于血管壁内的平滑肌细胞增殖[2]。1903 年Knauer[5]首次通过显微镜发现血管内平滑肌瘤表面被覆血管内皮，考虑IVL 可能起源于血管壁平滑肌瘤细胞并增殖入血管内。此外，子宫外大静脉中亦存在原发性IVL 和男性IVL 病例的报道支持此学说[6]。②IVL 可能源于子宫肌瘤直接侵入子宫肌层静脉，并沿血管腔扩散[1]。因绝大多数IVL 患者都有子宫肌瘤或子宫肌瘤手术史，故目前多数学者支持此学说[7]。此外，根据术中探查、影像学检查及术后病理均提示IVL 常与子宫相连，也侧面佐证了这一理论[8]。IVL 的免疫组织化学表达与子宫肌瘤相似，雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）均呈阳性，而血管壁无ER、PR 表达或呈微弱阳性也论证了IVL 起源于子宫肌瘤的可能性[9-10]。Zhang 等[11]通过RNA 测序论证IVL 和子宫肌瘤具有相似的失调基因，两者可能具有相似的起源。另有研究表明，高迁移率族蛋白A2（high-mobility group protein A2，HMGA2）表达以及t12;14 q15;q24 的易位均在子宫肌瘤扩散到血管中起到了至关重要的作用[12]。对于子宫肌瘤侵入血管壁的方式亦存在争议。近来有研究表明，因IVL 表面可见完整内皮细胞及血管内壁，可能提示子宫肌瘤以息肉状形式拉伸侵入至血管内，而非如先前报道的通过破坏血管壁的方式侵入[13]。

1.2 高危因素IVL 通常发生在40～50 岁有生育史的女性中，雌激素水平升高、子宫手术史、静脉血液黏滞均可能是诱发IVL 的重要因素[2,9]。有文献表明，90%的IVL 患者有生育史[3]。王蛟等[14]回顾性分析了48 例IVL 患者的临床资料，发现46 例（95.8%）患者有生育史，考虑可能是由于女性妊娠期高雌激素水平促进了IVL 的发生、发展。此外，年轻患者的IVL 转移范围更远，且IVL 表面多数存在ER 及PR，亦考虑IVL 生长可能与高雌激素水平相关[15]。子宫手术史（子宫肌瘤切除术或子宫切除术）可能是IVL 发生的另一重要因素[16]，考虑可能是术中损伤子宫静脉，更有利于子宫肌瘤侵入血管腔，形成IVL。Yu 等[9]研究表明，剖宫产和宫内节育器放置也可能与IVL 的发生有关，但仍需大样本研究进一步探讨。

2 临床及影像学表现

2.1 临床表现IVL 患者的临床表现可能因肿瘤的大小和累及范围而异[17]。IVL 通常局限于盆腔静脉，少数情况下，IVL 可进入下腔静脉，最终延伸到右心房、右心室和肺部血管[1,18]。IVL 的肿瘤结节可通过2种途经进入下腔静脉，子宫静脉途径为主，少数通过卵巢静脉途径。①IVL 子宫静脉途径：子宫静脉-髂内静脉-髂总静脉-下腔静脉到达右心房、右心室、肺动脉[10]。有研究表明，与左髂静脉相比，右髂静脉在进入下腔静脉前更短更直，因此肿瘤更易从右髂静脉进入下腔静脉[19]。②IVL 卵巢静脉途径：右侧卵巢静脉（左侧卵巢静脉-左肾静脉）-下腔静脉-右心房、右心室、肺动脉[7]。根据肿瘤的进展情况，Ma 等[15]于2016 年首次提出了IVL 的临床分期。Ⅰ期：肿瘤仅局限于盆腔。Ⅱ期：肿瘤已扩散到腹腔，但未累及肾静脉。Ⅲ期：肿瘤累及肾静脉和下腔静脉，并进一步延伸到右心房，但未累及肺动脉。Ⅳ期：肿瘤到达肺动脉和（或）肺转移。Ⅰ期患者的临床表现缺乏特异性，症状与子宫肌瘤类似，可表现为经量增多、压迫症状[9]。随着肿瘤的延伸生长，由于血液回流受阻，可引起体位性低血压和晕厥[4]。当肿瘤累及下腔静脉时，可出现下肢水肿、肝脾肿大、腹水[20]。当肿瘤累及肝静脉，使肝静脉流出道阻塞时，会出现以“腹痛、肝肿大、腹水”为典型表现的布加综合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）[21]。当肿瘤通过下腔静脉进入右心腔时，称为心脏内平滑肌瘤病（intracardiac leiomyomatosis，ICL），ICL 约占IVL 的10%～30%，患者可能出现充血性心力衰竭、心悸、呼吸困难、肺栓塞，甚至猝死[8,18]。Su 等[7]报道了14 例IVL 患者，Ⅰ期患者7 例，其中3 例无明显症状，另4 例表现为下腹胀痛、痛经、经量增多，Ⅱ期患者表现为下肢水肿，Ⅲ期、Ⅳ期患者多表现为胸闷、心悸和晕厥等心肺症状。

2.2 影像学表现影像学检查对IVL 的术前诊断十分重要，且为手术方式的选择提供了不可替代的诊断价值。常用的影像学检查包括超声、计算机断层扫 描（computer tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。超声可方便快捷地测量肿瘤的大小和位置，是IVL 术前不可或缺的检查之一。IVL 在超声中可表现为宫颈或子宫旁低回声肿块，边界清晰。当肿瘤侵入静脉时，可表现为串珠样肿块[4]。超声心动图可用于评估心内结构及肿物位置，是识别ICL 的金标准[22]。超声心动图表现为以下3 种情况可能提示ICL[20]：①右心房肿块伴下腔静脉受累；②血管内和心房内肿块游离于下腔静脉和右侧心腔内随心脏搏动而活动；③肿块通常较长且呈蛇形或蠕虫状。超声心动图包括经食管超声心动图和经胸超声心动图，其中术中经食管超声心动图在IVL 的手术中起到了重要的指示作用，可协助规划手术方式、监测提取肿瘤过程中下腔静脉的血流、评估肿瘤切除的完整性[4]。CT 和MRI 是识别IVL肿瘤位置、大小和毗邻关系最有效的影像学检查[1]。IVL 在CT 检查中具有特征性表现：盆腔和静脉内肿块是连续的、不均匀强化，肿块内偶尔可见血管。当病变累及右心时，肿瘤可呈现“蛇头”或“拐杖头”样外观[23]。CT 血管成像（CT angiography，CTA）可作为术前评估的一线影像学手段。其可显示肿瘤的位置、大小、形态、密度、血供和对比度等，并且可显示肿瘤延伸的完整路径，在此方面优于超声和MRI[17]。MRI在软组织间具有更好的对比度，可更清晰地显示肿瘤与血管、组织的关系。在MRI 的T1WI 像，IVL 结节信号与肌肉相似或略高，在T2WI 像信号高于肌肉[4]。当肿瘤累及下腔静脉时，MRI 有特征性表现：在冠状面类似丝瓜海绵样改变，在横轴面类似筛孔样改变[23]。

3 诊断与鉴别诊断

3.1 诊断IVL 的诊断具有挑战性。早期IVL 的临床表现和影像学表现不典型，易被误诊或漏诊，需术中严密探查及术后病理、免疫组织化学检测进行明确诊断[9]。术中探查可表现为：宫旁韧带、子宫静脉、卵巢静脉可见条索状、蠕虫状或分叶状肿瘤，切面为灰白色或粉白色[9]。显微镜下可表现为梭形平滑肌细胞呈典型的束状排列，表面被覆内皮细胞，具有罕见的有丝分裂像，并可见特征性的血管内生长模式，血管内瘤栓或朝向血管腔的息肉状突起，血管内部分有时可表现出更明显的纤维化、透明及水肿变性[24]。免疫组织化学染色显示平滑肌标志物包括：平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）、结蛋白（Desmin）、波形蛋白（Vimentin）阳性，CD10 阴性，表明肿瘤结节来源于平滑肌细胞，而非子宫内膜间质细胞[15]。ER 和PR 通常是阳性的，表明其为雌激素依赖性肿瘤[23]。此外，血管内皮标志物CD31、CD34 亦多呈阳性[13]。

3.2 鉴别诊断IVL 需与其他可能有血管受累的子宫梭形细胞肿瘤鉴别，如子宫平滑肌肉瘤和子宫内膜间质肉瘤等。子宫平滑肌肉瘤易累及血管壁和邻近组织，而IVL 肿瘤结节常与血管壁不粘连，且边界清晰[23]。平滑肌肉瘤有肿瘤细胞坏死、核异型性和有丝分裂指数升高，而IVL 则没有[25]。子宫内膜间质肉瘤显示典型的蠕虫样生长模式，舌状浸润，镜下可见子宫内膜间质细胞和螺旋小动脉，免疫组织化学染色显示CD10 阳性，而平滑肌标志物呈阴性或低表达[25-26]。当IVL 侵入静脉和右心时，还需与静脉血栓、右心房黏液瘤、转移性恶性肿瘤相鉴别。IVL 病灶侵入静脉时，可能被误诊为静脉血栓，MRI 特别有助于区分IVL 静脉管腔内的肿瘤结节和静脉血栓[1]。使用钆造影剂后，静脉内血栓无增强，而IVL 的结节显示异质性增强。当IVL 侵入右心时，可能被误诊为右心房黏液瘤。右心房黏液瘤具有高度移动性，通常是来自房间隔的带蒂肿物，并且局限在心脏的一个腔室，很少累及下腔静脉，而IVL 通常是通过下腔静脉延伸到右心房[18,23]。转移性恶性肿瘤（如肝癌、肾癌和肾上腺皮质癌等），影像学表现可能与IVL 类似，但其经静脉扩散延伸的通路比IVL 短，且具有原发癌灶[23]。

4 治疗方法

4.1 手术治疗IVL 的首选治疗方法是手术完全切除。手术的宗旨倾向于切除原发病灶、减低心内负担和预防复发。手术方式包括全子宫+双侧附件切除术、静脉内肿瘤和心内肿瘤切除术[16]，同时建议预防性结扎双侧髂内静脉以及高位结扎卵巢动静脉，以防止肿瘤的迁移和残留[27-28]。子宫及双侧附件切除有利于预防复发，子宫肌瘤剔除术仅适用于有生育要求的年轻女性[9,22]。

当IVL 累及心腔时，手术方案包括一期手术和二期手术，两者各有利弊，最佳手术方法尚无定论。一期手术是指胸腹联合切除所有肿瘤：首先进行开腹手术，切除子宫+双侧附件及盆腔肿瘤，探查下腔静脉，其次通过切开胸骨、体外循环或深低温心脏停搏切除心腔及静脉内的平滑肌瘤[16]。其优点在于可完全切除所有肿瘤、重建血管结构并降低因不完全切除肿瘤引起的肿瘤进展和栓塞风险[8]。但一期手术会增加手术时间和创伤，不适合严重心力衰竭等病情危重患者[10]。此外，有学者可通过腹部单切口完整切除右心房、下腔静脉和盆腔的肿瘤，减少患者的创伤，避免体外循环或深低温心脏停搏引起的后遗症。但需要满足以下条件：①肿瘤在下腔静脉和右心房游离。②肿瘤的最大径线小于下腔静脉的最小径线[7]。二期手术是指先进行胸骨切开术，切除心腔内肿瘤和肾静脉水平以上的肿瘤，然后再二期行剖腹手术，切除肾静脉以下的肿瘤以及子宫+双侧附件，二期手术距一期手术间隔时间从7 d 到2 年不等[27,29]。二期手术更适用于一般情况较差、不能耐受胸腹联合手术的患者，IVL 与血管壁广泛紧密粘连或病情危重患者[7]。但其缺点在于术后住院时间较长、肿瘤复发风险较高[10]。有学者发现，一期心腔内肿瘤切除后，二期手术中发现肿瘤再次延伸至心脏[7]。因此，在切除心内肿瘤后，有学者提出可进行抗雌激素治疗，阻止肿瘤的进一步生长，甚至可能使部分患者的肿瘤缩小[30]。

4.2 内分泌治疗由于完全切除肿瘤后复发率较低，且鉴于内分泌治疗的不良反应，此类患者不建议术后内分泌治疗[7]。内分泌治疗最常用于不适合手术、切除肿瘤不完全或作为术前的新辅助治疗的患者[22]。常用的内分泌治疗药物包括促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）、雌激素拮抗剂（他莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（来曲唑）和甲羟孕酮[27]。内分泌治疗虽已用于IVL的治疗，但文献报道效果不一，疗程时间亦没有定论。Ma 等[15]研究发现，肿瘤较大的患者术前注射GnRHa 至少3 个月，可发现肿瘤体积缩小，降低了手术难度。Low 等[31]研究亦发现，GnRHa 可用于抑制未完全切除的肿瘤生长和延缓复发，不使用GnRHa的不完全切除肿瘤可能是IVL 复发的重要危险因素。但停止GnRHa 后，IVL 的肿瘤病灶可能会再次生长[21]。Lian 等[2]研究中保留卵巢的患者术后应用他莫昔芬治疗，术后未发现复发，因此该学者建议，保留卵巢的患者术后应常规给予雌激素拮抗剂。但Li等[32]总结了194 例IVL 患者的病历资料发现，不完全肿瘤切除后，抗雌激素治疗并不能防止肿瘤复发。Zhang 等[33]亦报道了1 例IVL 患者术后应用来曲唑治疗，但仍发现了新的盆腔病灶并逐渐增大。因此，内分泌治疗的有效性尚需进一步大规模的研究。

5 预后及随访

有文献报道，IVL 术后复发率约为16.6%～30.0%[4]。肿瘤切除不完全可能是疾病复发最重要的危险因素[16]。此外，年轻、初始肿瘤较大、保留子宫及双侧附件亦可能提高IVL 术后复发率[34]。Ma 等[15]研究纳入了76 例IVL 患者，其中复发的4 例患者均保留了子宫和双侧附件。另有研究表明，初始病灶直径≥7 cm且病灶延伸到阔韧带亦是IVL 复发的高危因素[9]。鉴于IVL 术后的高复发率，所有患者术后均需长期随访。在术后的前两年内，建议每3～6 个月进行随访，此后每12 个月随访一次[16]。具体检查项目可根据患者的情况而定，目前尚无统一的方案，包括盆腔超声、超声心动图、CT 和MRI 等检查，多数学者建议行CT 或MRI 进行随访[22,34]。当提示血管栓塞类似的症状时，建议对髂血管、下腔静脉和心脏进行血管影像学评估[16]。

6 结语

IVL 是一种罕见的特殊类型的血管内平滑肌瘤病。其早期临床和影像学表现不典型，易造成误诊或漏诊。手术是目前首选的治疗方式，包括全子宫及双侧附件切除术、静脉内肿瘤和心内肿瘤切除术。当肿瘤累及心腔时，手术分为一期手术和二期手术两种方式，手术方案的选择目前尚有争议。内分泌治疗目前亦有争议，其疗效和疗程尚无定论。IVL 的术后复发率较高，需长期严密随访。目前尚需进一步大规模的研究，以期制定最佳的治疗方案并规范术后随访的时间及随访方式，提高IVL 的治愈率，降低复发率和死亡率。