卵巢硬化性间质瘤的研究进展

2023-01-20 23:55王敏李佳慧崔君泽马帅
国际妇产科学杂志 2022年6期
关键词:实性肿块卵巢

王敏,李佳慧,崔君泽,马帅

卵巢硬化性间质瘤(sclerosing stromal tumor of the ovary,OSST)是一种少见的、具有内分泌功能的卵巢良性肿瘤[1],属于卵巢性索间质肿瘤。该病1973年由Chalvardjian 等[2]首次报道并命名。大多数OSST患者临床症状不典型,虽然具有特征性影像学及病理组织学表现,但鉴于该病临床的罕见性,目前国内外文献对该病报道较少[3],多以个案报道为主,临床医生对其认识不足,术前诊断困难,极易造成误诊误治,延误治疗。OSST 易被误诊为卵巢恶性肿瘤,进而扩大手术范围。年轻女性多因接受卵巢切除术而影响生育能力,因此对女性的身心健康造成严重的影响。鉴于此,现对OSST 的临床特征进行详细分析,以期提高临床医生对该病的认识,减少误诊误治,避免过度治疗。

1 OSST 的流行病学特点

目前OSST 的病因及发病机制尚不完全清楚,针对这方面的研究相对较少。有研究认为OSST 的肿瘤细胞起源于卵巢皮质中具有多种分化潜能的未分化间质细胞[4]。OSST 肿瘤细胞的形态结构与纤维瘤、卵泡膜细胞瘤很相似,共同拥有波形蛋白、肌动蛋白等结构。有学者认为OSST 的发病来源于未成熟的卵巢基质细胞,其具有多种分化潜能,而未分化的间质细胞只是其一种过渡状态。研究发现,65%以上的OSST 患者会出现FHL2 蛋白(four and a half LIM domains protein 2)与胶质瘤相关癌基因2(glioma associated oncogene homolog 2,GLI2)融合,进一步激活Hedgehog 信号通路,以此作为致癌驱动因子而导致癌症的发生,这一假说为OSST 发病机制的研究提供了新思路和新方向。2014 年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)卵巢肿瘤分类中将其归属于卵巢性索-间质肿瘤,属于单纯间质细胞组,约占卵巢性索-间质肿瘤的6%,临床较罕见。该病以青年女性最为多见[5],常发生于20~30 岁,幼儿和绝经后女性也可发病[6],但较为少见。曾有研究报道1 例年龄仅有10 个月大的OSST 患儿[7],还有研究报道1 例年龄71 岁的绝经后OSST 患者[8]。妊娠女性也可合并OSST 的发生。OSST 病灶以单侧卵巢发病多见,尤以左侧卵巢最为常见,偶有双侧病变的病例报道[9]。

2 OSST 的临床特征

2.1 临床表现OSST 患者临床无明显特异性,可表现为以下方面:①肿瘤具有内分泌功能[10],既往研究曾认为肿瘤无内分泌功能,最新研究结果显示瘤细胞可通过合成脱氢表雄酮分泌雌激素、黄体酮及睾酮,致使性激素水平异常,进而导致月经量增多或减少,月经周期出现改变,或者异常子宫出血及不孕等症状。幼儿可因性激素紊乱出现性早熟,偶有少数患者可出现男性化表现[11];②妇科检查触及盆腹腔肿块[12],少数可出现下腹部疼痛,此时疼痛考虑多为肿瘤较大压迫周围临近脏器或者瘤蒂扭转出现急腹痛的症状。单侧囊实性居多,中等大小常见,最小长径仅有0.5 cm,最大长径可达40 cm。肿瘤较大时可出现压迫症状,肿瘤蒂扭转极少出现,可伴有“梅格氏综合征”[13];③OSST 患者常合并出现腹腔积液、子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤和子宫腺肌病等。部分患者无任何临床不适症状,仅在体检时意外发现肿瘤的存在。因OSST 患者常伴有性激素水平异常,临床易误诊为功能性子宫异常出血,中老年患者因合并盆腹腔包块、积液而易误诊为恶性肿瘤[14]。故临床上遇到这些类型的患者绝不能简单地按照异常子宫出血、恶性肿瘤进行处置,应完善病史及辅助检查,避免出现误诊误治,给患者带来不必要的伤害。

2.2 病理表现肉眼大体标本:肿块大小不等,常为单侧类圆形肿瘤,呈分叶状[15]、结节状,囊实性肿块,质韧,表面光滑,包膜完整,厚薄不一,切面棕黄、灰白、灰黄相间,可伴水肿[16]、黏液变,囊腔呈单囊、多囊或蜂窝状,囊内为淡黄色液体,少数可见钙化与坏死。病理组织学表现:疏松水肿区、富有细胞区及致密胶原纤维组织等多种组织成分并存,并以富有细胞区所形成的假小叶结构为OSST 的特征性病变[17],黏性成分聚集在中央,黏多糖和蛋白质出现聚集,表现为蜂窝样改变,少数仍可见实性组织存在。肿瘤细胞形态多样,小叶内细胞以圆形、椭圆形或多边形的上皮样细胞为主,其间也可见到梭形细胞和纤维母细胞样细胞。细胞核为圆形或椭圆形,胞核无深染,多数胞核异型性小,也有少数患者出现大量异型性核分裂,此类患者应引起临床医生的重视,提示预后不好。胞质丰富透亮,内有脂质,胞质将胞核挤于一侧,形成类似印戒状细胞,具有诊断价值。因此,对于有印戒样细胞出现,同时伴有假小叶结构时,临床和病理科医生要考虑到OSST 的可能。小叶间质薄壁血管丰富,血管外皮细胞见鹿角样出血改变也是OSST 典型特征[18]。因其血流阻力指数较低,临床医生据此易误诊为卵巢恶性肿瘤,故应结合OSST 其他特征性影像学表现与卵巢恶性肿瘤加以区分。

2.3 影像学表现影像学表现具有重要参考价值。影像学所见与病理组织学表现密切相关,因肿块所含成分比例不同,外周表现为结节状,中间表现为囊性质地,故强化方式也不尽相同。超声检查为临床首选检查方法,其简单易行,便于操作,不受脂肪影响且分辨率较高。彩色多普勒超声检查可见该肿瘤表现为单侧、孤立、边界清楚的类圆形肿块,形态规则。肿块可为实性或者以实性为主的囊实性。可见到完整的包膜,呈实性或囊实性不均质低回声,其内可见到弧形或者点状强回声,另可见周边呈轮辐状向心性分布的血流,常伴有盆腹腔积液的出现。肿瘤周边强回声是OSST 与其他性索间质肿瘤鉴别的主要特征[19-20],血流呈低阻力状态,可能是内皮细胞分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)增多,进而导致大量薄壁血管生成。临床医生要关注到其他卵巢恶性肿瘤也会出现此种表现,需要注意鉴别诊断。CT 影像学特点主要表现为:肿块周缘实质见多个大小不等的假小叶,连同致密胶原纤维组织及疏松水肿的结缔组织,共同形成乳头状和梳状深入中间区[21];中央囊变区以黏液成分为主,因富含血管,常呈蜂窝状,可见到实质残留,表现为典型的“湖岛征”,为OSST 的主要诊断依据[22]。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)中T1 加权成像(T1WI)多表现为低信号,T2WI 多表现为高信号,也可为混杂信号,囊实性肿块,多发肿瘤血管且管壁明显增厚,内壁呈现“梳状”“毛刷样”改变,增强后动脉期呈现不规则显著强化,静脉期强化程度扩大,延迟期见持续强化,呈“快进慢出,向心性强化”,典型表现为“星芒状”改变,与肝脏海绵状血管瘤强化相似,是OSST MRI 的主要表现[23]。近年因正电子发射计算机体层成像(PET/CT)和弥散加权成像(diffusion-weighted imaging,DWI)对肿瘤的诊断表现出更高的敏感度,已越来越多应用于临床实践中。目前,有关OSST 在PET/CT 和DWI 检查中的影像学表现报道较少,期待未来关于这方面能有更多的报道。

2.4 肿瘤标志物及免疫组织化学Momtahan 等[9]研究认为某些患者可表现为糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、CA19-9 和甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)水平升高。CA125 的水平通常与腹水量呈正相关,可能与腹水的存在或腹压增高刺激间皮细胞增多有关,也有学者认为其升高来源于肿瘤细胞自身分泌,而与肿瘤的大小无相关性,手术后腹水症状可消失,因此CA125 对于OSST 的诊断无特异性[13]。因其他卵巢上皮性恶性肿瘤也会出现上述表现,故此不具有诊断价值,目前尚缺乏对OSST 具有诊断价值的肿瘤血清学标志物。OSST 患者肿瘤细胞中抑制素(inhibin)、波形蛋白(vimentin)[24]、平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin,SMA)[25]、钙网膜蛋白(calrentinin)、转录因子增强子3(transcription factor enhancer 3,TFE3)和结蛋白(desmin)均阳性表达,而过碘酸希夫(periodic acid Schiff,PAS)、细胞角蛋白(Cytokeratin,CK)、人上皮膜抗原(epithelial membrane antigen,EMA)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)表达为阴性。有少数患者可出现孕激素受体(progesterone receptor,PR)阳性[26]。有研究发现VEGF 与OSST 的发生存在相关性[18],TFE3 通过参与调控VEGF 的表达,且程度较为显著,进一步促使形成OSST 的特征性血管改变,因此VEGF 对OSST 的诊断具有一定价值。

3 OSST 的诊断与鉴别诊断

3.1 诊断OSST 的诊断主要通过病理组织学确诊,盆腹腔超声检查是较为常用且简便、易行的方法,尤其影像学检查为术前的定位和定性诊断提供了重要价值,且对治疗方案的选择具有重要意义。临床工作中OSST 的诊断要点包括:①青年女性以月经不调、月经紊乱为主诉就诊,常伴有性激素水平异常,超声检查可发现卵巢囊实性包块,肿块包膜完整。②MRI 平扫T2WI 信号呈现“湖岛征”;③动态增强扫描表现为“快进慢出,向心性强化”;④增强扫描肿块周边表现为梳状或乳头状显著强化;⑤T2WI 高信号区在延迟期可出现强化;⑥不伴有盆腹腔淋巴结增大和肿瘤远处转移情况。

3.2 鉴别诊断OSST 需与其他卵巢肿瘤相鉴别:①卵巢纤维瘤[27]、卵泡膜细胞瘤[26]:同属卵巢性索-间质细胞的良性肿瘤,发病年龄较OSST 晚,易发生出血、坏死和囊变,增强扫描见较轻强化。卵巢纤维瘤伴发大量腹水及同侧胸水时,又称“梅格氏综合征”。免疫组织化学检查SMA 阴性、无假小叶结构的特点,有助于同OSST 鉴别。②卵巢浆液性囊腺癌[28]:来源于卵巢上皮的恶性肿瘤,以中老年女性多见,囊实性肿块,多房囊腔,边界不清,常累及和转移至盆腔内其他组织和器官,动态增强期无延迟强化的特点。③卵巢库肯勃瘤(krukenberg 瘤):共同含有印戒样细胞为两者相似之处。既往有胃肠道恶性肿瘤病史,双侧卵巢发病多见,伴腹腔积液,无假小叶结构,细胞核深染且异型性大,病理性核分裂相多见,可出现淋巴结转移、腹腔积液等恶性肿瘤的特征,CEA、PAS、EMA、CK 均阳性,可与OSST 鉴别。④颗粒细胞瘤[29]:属卵巢低度恶性肿瘤,单发分叶状囊实性肿块,体积大,常伴出血和囊变,可见Call-Exner 小体,强化不明显。无“湖岛征”及“海绵状血管瘤样”表现[30]。⑤卵巢甲状腺肿:来源于生殖细胞的高度特异性单胚层畸胎瘤,临床罕见,发病率低,影像学上表现为边缘光滑的多房囊性肿物,囊内密度差别较大,增强检查实性部分明显强化[31]。

4 OSST 的治疗与预后

OSST 是一种卵巢良性肿瘤,一旦确诊,手术治疗为主要治疗方法,包括腹腔镜和开腹手术,当临床见肿瘤体积较大,且无法辨别肿瘤的良恶性时,推荐首选开腹手术治疗,此种治疗方式可避免出现癌细胞的播散种植转移。手术方案的选择主要依据肿瘤的大小[31],一般根据患者的年龄和生育要求进行个体化选择,可选择患侧肿瘤切除术或输卵管卵巢切除术,年轻未生育女性首选保留生育功能的术式。因此,在临床诊治过程中,若高度可疑肿瘤为恶性时,术中尽可能完整切除肿瘤,有必要进行快速冰冻病理组织学检查,以此为依据决定手术切除范围。如术中不能明确诊断时,应告知患者及家属原因,待术后病理结果明确诊断,必要时应进行二次手术,避免出现过度治疗。一般患者术后预后较好[32],卵巢功能可以恢复正常,可恢复正常的月经周期并正常妊娠[33]。目前国内外尚未见有复发及转移患者的报道[34],当出现异常增多的核分裂象和坏死时,仍需警惕肿瘤复发的风险,因此对于此类患者建议长期跟踪随访。

5 妊娠合并OSST

妊娠增加了OSST 的诊断难度。妊娠期黄素化细胞分泌活跃,致使肿瘤细胞形态和结构出现改变,假小叶结构不再明显,难以辨别,加之增大的子宫对肿瘤产生遮挡,影像学检查很难及时发现肿瘤的存在,往往剖宫产术中才能诊断。因此需要临床医生详细询问患者的病史,完善影像学检查,仔细辨别是否有OSST 其他特征性结构的出现。当OSST 患者合并出现宫内妊娠时,如果发生在妊娠中期,可以先对肿瘤进行切除,然后继续妊娠直至分娩;若发生在妊娠晚期,可根据患者自身症状的轻重,考虑患者和家属的意愿,沟通协商后决定即刻分娩或者继续妊娠。当OSST 患者合并出现异位妊娠时,临床以输卵管妊娠最为常见,此时推荐行开腹或腹腔镜下患侧输卵管切除术,同时对卵巢肿瘤进行切除。另外,临床中还需警惕OSST 合并其他肿瘤的可能[35]。

6 结语

OSST 是临床工作中极为少见的卵巢良性肿瘤,临床表现不典型,无特异性检查手段,术前诊断困难,且目前文献多以个案报道多见,术前极易误诊为恶性肿瘤而扩大手术范围,给生育期女性造成难以挽救的伤害。临床工作中对于有盆腔囊实性包块、阴道不规则出血及伴有腹水的年轻女性,要高度考虑OSST 的可能性,完善临床相关检查。在没有确切的依据证实其为恶性肿瘤前,应尽量保留女性的生育能力,避免过度治疗或延误治疗。为增加对该病的诊治能力,临床需进一步搜集病例,丰富临床资料,提高对此病的认知能力。目前在肿瘤病因及发病机制方面的基因型-表型的探讨是当前研究热点,这为未来关于OSST 的发病机制研究指明了新方向。随着生物靶向治疗的不断深入,为未来有关OSST 的治疗方式提供了更多可能。期待以后能进一步阐述OSST 分子生物学机制、影像学和病理学特征,促进临床科室与辅助科室的相互探讨交流,做到对OSST早发现、早诊断和早治疗。

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