血清抗苗勒管激素在妊娠期多囊卵巢综合征患者中的研究进展

高婧，高尚，程蔚蔚

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是生育期妇女最常见的内分泌疾病之一，主要临床表现为稀发排卵、高雄激素血症（hyperandrogenism，HA）和卵巢多囊样改变等，此外，约72%的妇女合并不孕[1]。随着辅助生殖技术的不断开展，大多数PCOS患者可顺利受孕，但其发生流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、早产和巨大儿等妊娠期并发症的概率显著增加[2]。抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）是一种二聚体糖蛋白，属于转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族[3]。AMH可反映卵巢窦状卵泡及窦前卵泡的数量，其表达水平在整个月经周期相对稳定，应用于评估卵巢储备功能、术后或放化疗后卵巢的损伤情况、PCOS 和卵巢早衰的辅助诊断、卵巢反应性的评估和绝经时间的预测等[4]。PCOS 患者血清AMH 水平显著升高，是PCOS 临床特点之一，其可作为卵巢多囊样改变的替代指标，也有学者提出用AMH 来取代PCOS 影像学诊断标准[5]。另有研究发现PCOS 患者血清AMH 水平与PCOS 严重程度呈正相关[6]，低AMH 的PCOS 患者糖脂代谢水平亦低，且更易合并胰岛素抵抗和代谢综合征[7-8]。目前，绝大部分关于AMH 的研究仅限于非妊娠期，其在产科领域中的研究较少，探讨AMH在PCOS 患者妊娠管理中的潜在意义及重要的临床价值，并分析AMH 对子代的深远影响。

1 妊娠期PCOS 患者AMH 变化

随着妊娠进展，健康育龄妇女的AMH 水平在妊娠期下降约50%，分娩后迅速恢复正常[9]。其原因尚不明确，可能原因是：妊娠期卵巢发育因受高雌、孕激素水平影响而处于抑制状态，虽然妊娠期无排卵，但是卵巢内卵泡的发育仍在继续；妊娠期血容量增大，血液被稀释。Köninger 等[10]认为，PCOS 孕妇和正常孕妇的AMH 水平均随着妊娠时间增加呈下降趋势，PCOS 孕妇妊娠前、妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期的AMH 水平分别是正常孕妇的1.89 倍、1.61 倍、1.68 倍和1.45 倍（P＜0.05），这可能与PCOS 孕妇妊娠期卵巢卵泡发育受抑制有关。有研究表明正常孕妇产后AMH 波动性大，约在产后5 个月恢复到妊娠前水平[11]。但目前尚无PCOS 孕妇产后AMH 变化情况的报道。

2 PCOS 孕妇AMH 与雄激素

目前关于PCOS 孕妇AMH 与雄激素的关系尚存在争议。Piltonen 等[12]对74 例足月产孕妇（25 例PCOS 孕妇、49 例正常孕妇）分娩时的AMH 水平进行检测发现，PCOS 组AMH 约为对照组的2 倍（1.61 ng/mL vs.0.71 ng/mL，P＜0.01），且睾酮（3.64 nmol/L vs.2.67 nmol/L，P=0.027）、雄烯二酮（8.77 nmol/L vs.6.25 nmol/L，P=0.019）水平也高于对照组。当校正年龄、体质量指数（body mass index，BMI）和孕周后，PCOS 孕妇AMH 水平与睾酮、雄烯二酮水平呈正相关（r 分别为0.452 和0.524，P＜0.001）。Valdimarsdottir等[13]通过对159 例PCOS 孕妇及320 例BMI 匹配的健康孕妇进行比较发现，PCOS 孕妇的AMH、总睾酮和游离雄激素指数均高于健康对照组（P＜0.001），AMH 与总睾酮和游离雄激素指数呈弱正相关（r 分别为0.17 和0.16，P＜0.05）。而Kollmann 等[14]对79例PCOS 孕妇和354 例正常对照者的AMH 和雄激素水平（包括总睾酮、游离睾酮、雄烯二酮和性激素结合球蛋白）进行研究发现，2 组发挥生物学效应的游离睾酮、雄烯二酮、性激素结合蛋白水平差异均无统计学意义（P＞0.05），而PCOS 孕妇的AMH 和总睾酮高于正常对照组（P＜0.001）。目前多数研究认为，PCOS 孕妇的AMH 及雄激素水平较非PCOS 孕妇升高，动物实验也得出了相似结论[15]。但如果对PCOS 患者根据临床表型（无排卵+高雄激素血症，无排卵+卵巢多囊样改变；高雄激素血症+卵巢多囊样改变；无排卵+高雄激素血症+卵巢多囊样改变）进行亚组分析，各亚组与非PCOS 孕妇相比，雄激素和AMH 水平尚不清楚，需要研究进一步证实[16]。

母体睾酮水平取决于胎儿-胎盘单位、肾上腺以及母体脂肪组织。研究发现，PCOS 胎盘组织中2 种类固醇合成酶的活性发生了变化：3β-羟类固醇脱氢酶活性增高，P450 芳香酶活性降低，导致PCOS 女性在妊娠期生成更多的雄激素[17]。Kallak 等[18]的研究表明孕妇脂肪组织中芳香化酶升高也可促进睾酮水平的升高。此外，AMH 2 型受体（anti-Müllerian hormone receptorⅡ，AMHR2）可结合具有生物活性的AMH，并分布于子宫内膜和胎盘[17]。有研究发现AMHR2 在促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）神经元中也有表达，说明AMH 还可以发挥性腺外的功能，调节GnRH 神经元的活性和黄体生成素的波动，从而导致雄激素水平升高[19]。

3 PCOS 孕妇AMH 与早产

研究表明PCOS 孕妇早产的发生率增加，但目前对于哪一类PCOS 孕妇易发生早产并不清楚。2015 年有学者提出AMH 有助于识别早产，妊娠早期AMH 水平若没有发生下降，则早产概率增加[20]。Hsu等[21]首次提出AMH 是PCOS 孕妇自发性早产的独立危险因素，体外受精（in vitro fertilization，IVF）助孕、AMH 高于第90 百分位数（20 ng/mL）的PCOS 孕妇的早产发生率（100%）高于第75 百分位数（13 ng/mL）者（66.7%）。Kaing 等[22]对多中心接受促排卵的118例PCOS 孕妇（足月产110 例、早产8 例）进行回顾性研究发现，PCOS 早产患者AMH 水平显著高于PCOS 足月产患者（11.1 ng/mL vs.5.4 ng/mL，P=0.023）；AMH 每增加1 ng/mL，早产发生率增加14%。该研究还发现PCOS 早产患者与足月产患者的雄激素水平差异无统计学意义（P＞0.05），且睾酮与早产间无关（P＞0.05），提示AMH 与早产的关联性更强。2020 年Hu 等[23]对我国468 例IVF 助孕的PCOS 孕妇进行回顾性分析发现，当血清AMH 水平高于第75 百分位数（9.75 ng/mL）时，PCOS 孕妇早产风险增加（OR=4.0，95%CI：1.94～8.08，P＜0.001），故高AMH 是PCOS孕妇早产的危险因素。但Valdimarsdottir 等[13]检测妊娠中期PCOS 孕妇的AMH 水平发现，AMH 水平与早产的发生无关，可能是妊娠期不同阶段的AMH 水平与早产的相关性存在差异。目前AMH 引起早产的机制可能是子宫肌层及子宫内膜基质和腺体细胞表面存在AMHR2，高AMH 可能抑制子宫肌层增生，影响妊娠晚期子宫扩张，从而增加早产风险[23]，也可能与胎盘形成异常导致孕酮生成不足有关，需要后续进一步研究。

4 PCOS 患者子代AMH 的情况

研究表明，PCOS 发病与生命早期的不良环境有关，其发病可以追溯到妊娠期和婴幼儿阶段。因此PCOS 的病因除遗传和后天环境的共同作用外，妊娠期母体子宫内环境在PCOS 发病中也有重要作用[24]。

既往研究认为，雄激素对PCOS 孕妇宫内环境产生了重要影响。但Detti 等[25]的研究纳入了36 例PCOS 孕妇和21 例非PCOS 孕妇，发现与非PCOS孕妇相比，PCOS 孕妇脐动脉、脐静脉中雄激素水平均未升高（P＞0.05）。2020 年一项Meta 分析结果也表明，胎儿脐带血中雄激素水平与母亲是否患有PCOS 无关（HR=-0.05，95%CI：-0.33～0.24，P=0.75）[26]。因此，母体雄激素过多引起宫内高雄激素环境导致PCOS 的假说未得到支持，但其可能间接作用于胎儿。Tata 等[15]的动物实验表明，给孕鼠注射生物活性形式的AMH，其子代出现PCOS 高雄激素样表现，从而使子代的大脑男性化，并对其未来的发情周期和子代数量产生负面影响。

目前对于PCOS 孕妇及其胎儿的AMH 研究报道相对较少，结论也并不一致。Kollmann 等[14]和Caanen等[27]的研究均提示PCOS 子代与非PCOS 子代的AMH 水平差异无统计学意义。Detti 等[25]检测产妇分娩时脐带血AMH 水平发现，PCOS 患者高于非PCOS患者（0.300 ng/mL vs.0.082 ng/mL，P＜0.05）。上述研究结论不一致可能与纳入研究的孕妇种族、PCOS 纳入标准、抽血时间以及检测试剂等因素有关。另有一项纳入6 项研究包含846 名研究对象的Meta 分析评估PCOS 孕妇子代AMH 水平发现，PCOS 孕妇新生儿的AMH 水平较非PCOS 孕妇高（SMD=0.62，95%CI：0.28～0.95，P＜0.000 1）[28]。有研究对PCOS 患者子代不同阶段（新生儿期、青春期前和青春期）的AMH 水平进行检测发现，PCOS 患者子代的AMH 水平在任何阶段均高于健康对照者[29]。因此，胎儿的内分泌、营养和新陈代谢环境可能具有编程效应，这可能持续到成年，具有远期影响。

子代性别因素可能对胎儿AMH 产生影响。在男婴中，AMH 由睾丸的Sertoli 细胞分泌，处于高水平状态，进而诱导苗勒管退化；在女婴中，AMH 由卵巢颗粒细胞分泌，表达峰在窦前卵泡和小窦卵泡中，在原始卵泡中表达极少；此外，女婴中较高的AMH 水平除了影响激素代谢外，还可能在妊娠早期延迟或阻止苗勒管融合和内壁重吸收，影响最终子宫形态的形成[30-31]。另有研究表明，PCOS 孕妇子代若为女婴，PCOS 孕妇AMH 水平显著高于其胎儿；子代若为男婴，PCOS 孕妇AMH 水平低于其胎儿[24]。

此外，PCOS 孕妇母体因素也会影响胎儿AMH水平。Tadaion 等[32]的前瞻性研究纳入了120 例PCOS孕妇（肥胖型60 例、非肥胖型60 例）和60 例非PCOS健康孕妇（肥胖型30 例、非肥胖型30 例），发现不论子代性别为何，肥胖型PCOS 孕妇子代的AMH 水平均高于非肥胖型PCOS 孕妇（男婴：27.07 ng/mL vs.24.86 ng/mL，P＜0.001；女婴0.94 ng/mL vs.0.34 ng/mL,P＜0.001）；而在非PCOS 孕妇中，肥胖型和非肥胖型亚组的AMH 水平差异无统计学意义（男婴：23.30 ng/mL vs.23.15 ng/mL，P=0.552；女婴：0.25 ng/mL vs.0.23 ng/mL，P=0.871）。肥胖型PCOS 患者常存在胰岛素抵抗，这说明肥胖型PCOS 孕妇子代仍可能会存在高胰岛素血症，推测可能是由于胰岛素相关因子对AMH 产生了一定影响。

5 结语与展望

目前研究已发现AMH 在PCOS 孕妇妊娠期甚至产后存在一定的规律和特点，并对早产起到一定的预测作用，但其潜在价值仍需进一步研究，如妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病等妊娠期并发症需要后续进一步从基因、分子机制进行探索，从而应用于临床实践，为PCOS 孕妇高危妊娠的管理提供监测、诊断和随访的新方法。此外，PCOS 孕妇AMH 与子代发育水平、健康状况存在密切关系，AMH 对其远期的影响需要更长时间随访观察，如何尽可能降低高AMH 的宫内环境对子代产生的不良影响，尤其是女婴，从生命早期揭露PCOS 发病机制、寻找阻断PCOS 遗传性的关键靶点将成为未来研究方向。