大光斑低能量1064 nm Q开关Nd：YAG激光在皮肤科的拓展应用

陈伟权 祝 瑶 张锐柠 韦汝静 蔡川川

广东医科大学附属医院皮肤性病科，湛江，524000

大光斑低能量1064 nm Q开关Nd：YAG激光(Low-fluence Q-switched 1064 nm Nd: YAG laser，以下简称LF 1064 nm QSNYL)治疗方案，即采用光斑直径≥6 mm同时能量≤3 J/cm2的1064 nm Q开关Nd：YAG激光，以该参数输出能量，直至皮肤温热，轻微红斑作为临床治疗终点的治疗模式。根据选择性光热作用原理，LF 1064 nm QSNYL具有如下特点：①该波长激光覆盖皮肤中常见靶色基吸收率曲线的近红外段，色素及血红蛋白吸收率较短波长激光低，可避免被表皮强烈吸收引起显著表皮反应。同时该波长各靶色基吸收率差异相对较小[1]，非靶向色素治疗时可减少色脱风险；②虽然调Q激光可输出瞬时高峰值功率激光，以光机械/声效应作用于组织，但多次重复扫描时能量累积可引起真皮的非特异热作用；③光斑越大，光束越趋向平行及散射减少，穿透更深，使能量更均匀作用于真皮；④低能量激光无爆破出血、紫癜、表皮飞溅等有创表皮反应。

基于红外波长、短脉宽、大光斑、低能量等特点，LF 1064 nm QSNYL可穿越表皮色素屏障，到达真皮网状层或皮下组织水平，在有效作用于靶目标的同时限制了不良热效应在表皮扩散。以往该模式常用于治疗黄褐斑。近年研究发现LF 1064 nm QSNYL除针对色素之余，还可引起皮肤一系列非热损伤的生物学事件，即光生物调节作用[2]，可拓展应用于皮肤年轻化、生理屏障重建、活动性痤疮、病理性瘢痕等方面，现回顾文献综述如下。

1 色素障碍性疾病

1.1 黄褐斑 黄褐斑难治愈、易激惹及复发。现认为除色素因素之外，炎症因子表达上调、血管增殖、肥大细胞异常、皮肤生理屏障功能障碍、基底膜带及真皮基质受损导致黑素细胞脱落至真皮等因素均参与了其发病[3]。LF 1064 nm QSNYL可通过亚细胞选择性光热作用(SSP)选择性爆破黑素细胞树突中IV期黑素小体的同时，保持胞核和胞膜的完整性，避免了细胞裂解引起炎症反应[4]。多个动物实验验证该模式照射还可通过激活TGF-β/Smad/MAPK信号通路[5]，增加胶原纤维、丝聚蛋白、角蛋白10合成的同时抑制基质金属蛋白酶(MMPs)[6,7]。Kaminaka等[8]的前瞻性半面对照研究示LF 1064 nm QSNYL治疗10次(1次/周)后，10例患者的黄褐斑区域组织病理和免疫组化结果显示血管粗细、数目及肥大细胞数目显著下降。以上为LF 1064 nm QSNYL可通过修复皮肤屏障及真皮基质改善黄褐斑提供了组织学及临床依据。

1.2 太田痣和颧部褐青色痣 传统的高能量1064 nm QSNYL治疗太田痣效果明显，常见不良反应是术中疼痛及术后出血结痂、红斑、炎症后色沉。太田痣治疗人群以儿童居多，近年研究显示儿童太田痣黑素细胞在组织学上较成人更靠近表皮，治疗年龄越小疗效越佳[9,10]，但幼儿耐受性相对差，存在术中难以配合，术后创面护理不佳，易继发感染等问题。Seo等[9]探索性使用LF 1064 nm QSNYL(能量2.5 J/cm2，2～3周/次)治疗儿童太田痣，治疗6～32次(平均17.5次)后31例患儿中有30例达到近乎完全改善。其中，10岁以下组的平均能量密度显著低于10岁以上组的平均能量密度[(2.2±0.3)J/cm2比(2.8±0.8)J/cm2]。Choi等[11]使用该模式(2周/次)治疗了19例青少年太田痣患者，有18例达到几乎完全改善，治疗平均次数17.1次，平均治疗能量密度为2.4 J/cm2(2.0～3.3 J/cm2)。颧部褐青色痣又称获得性太田痣样斑，已有数个研究显示LF 1064 nm QSNYL对其疗效确切[12,13]，在方惠君等[14]的半面对照研究中，对比了低能量和高能量1064 nm QSNYL治疗颧部褐青色痣的疗效，66例患者治疗总有效率分别为90.90%(平均8.53次)与96.96%(平均4.38次)。治疗机制仍未被明确阐述，推测为通过亚细胞选择性光热作用的累积亚致死性损伤，诱导异常的黑素细胞凋亡。针对幼儿太田痣和颧部褐青色痣，虽然LF 1064 nm QSNYL起效慢，疗程相对较长，但其显著优点是并发症少、无需停课或停工，不失为一种可供选择的治疗策略，期待在未来有更多的临床观察数据支持该方案在太田痣和颧部褐青色痣的治疗效果。

1.3 炎症后色素沉着 针对腋窝[15,16]、唇周[17]、痤疮后[18]的炎症后色素沉着，多项研究显示经过5～8次LF 1064 nm QSNYL治疗后，清除率高，无复发。最近一项纳入22例腋窝炎症后色素沉着患者的自身对照研究显示5次治疗后(均为2周/次)，该方案和强脉冲光疗效相当，临床照片及黑色素指数较基线均显著改善，但调Q激光组疼痛评分更低[19]。实际临床工作中观察到强脉冲光的疗效并不如外国报道明显，且治疗后偶见新发色素沉着，考虑因我国人群多为Ⅳ～Ⅵ型皮肤患者，表皮黑素颗粒基础含量较高所致。由于LF 1064 nm QSNYL可传递较低能量至黑素细胞树突内、嗜黑素细胞中及散落于真皮的黑素颗粒，使得在深色皮肤患者中相对安全。

1.4 瑞尔氏黑变病 瑞尔氏黑变病急性期组织学表现为不同程度的界面皮炎，充分发展后因真皮浅层出现色素失禁及大量噬黑素细胞，造成了肉眼所见的顽固色沉。韩国学者首次报道成功使用该模式(光斑直径8 mm，能量密度1.8 J/cm2，3周/次)治疗了2例瑞尔氏黑变病，治疗总疗程为8次和13次，治疗前后组织学显示黑素颗粒及嗜黑素细胞明显减少，随访3个月无复发[20]。一项使用三联疗法(LF 1064 nm QSNYL、外用氢醌乳膏和口服氨甲环酸250 mg/d)的病例观察中，经过10～18次治疗后，全部8例患者改善率大于50%，3例几乎完全改善，皮肤分光光度计测得黑色素指数显著下降，组织学显示真皮浅层噬黑素细胞数目及黑色素含量较治疗前减少[21]。该研究中起效较慢，也有可能与研究者采用的能量密度偏小(光斑直径10 mm，能量密度1.1～1.3 J/cm2)有关。Choi等[22]采用该模式(光斑直径7 mm，能量密度2.0 J/cm2，3周/次)治疗了10例瑞尔氏黑变病患者，达到大于50%改善和75%改善所需的激光治疗平均次数，分别为(12.1±4.0)次和(14.6±4.4)次。其中，深色皮损患者较浅色皮损患者达到临床改善所需疗程更少。LF 1064 nm QSNYL治疗瑞尔氏黑变病安全有效，但治疗的总疗程数差异较大，可能需进一步研究在不同时期之间进行治疗的疗效差异。

1.5 咖啡牛奶斑 咖啡牛奶斑治疗后易复发，其组织学表现为表皮黑素颗粒增多，黑素细胞数目正常。Kim等首次开展了LF 1064 nm QSNYL(光斑直径7 mm，能量密度2.6～3.0 J/cm2，2周/次)治疗咖啡牛奶斑的前瞻性临床试验，纳入32例患者(39个病灶)。经过6次治疗后，12个病灶(30.8%)可完全清除，所有斑片临床清除率大于50%。随访中发现在5个月内24.1%病灶可出现复发，而后续3～4次治疗后可完全祛除。另外，其前期实验纳入了6个病灶，每一斑片对半分开与传统532 nm QSNYL方案进行自体对照，显示该方案组较532 nm组的临床清除率更高，无色沉或色减(0%比50%)，复发率低(17%比33%)，考虑与亚细胞选择性光热作用可减少黑素细胞裂解、炎症介质释放较少有关[23]。

此外，尚有学者对雀斑[24]、晒斑[25]、色素性扁平苔藓[26]等进行了探究。综上，部分色素性疾病在病理上具有一定重叠性，因此LF 1064 nm QSNYL可相对无创地进行治疗。推测该模式或可用于治疗其他色素失禁所致色素沉着性疾病如摩擦黑变病、灰皮病、西瓦特皮肤异色症等，但仍需进一步研究验证其安全性及临床疗效。

2 皮肤年轻化与皮肤屏障修复

2.1 光生物调节作用 各种激光照射后，一定程度上可通过光热、光声作用引起即刻的真皮胶原纤维变性、血管损伤及局部炎症，启动创伤修复进程。此外，激光照射后可造成真表皮一系列非热损伤的生物学事件，即光生物调节作用，不同波长激光具有其各自特点[2]。De Filippis等[27]发现LF 1064 nm QSNYL辐照显著上调了HaCaT细胞系中丝聚蛋白和转谷氨酰胺酶的表达，增加了I型胶原和弹性纤维蛋白的含量，降低了MMP-1水平。Yang等在一系列动物实验中，测得QSNYL组MAPK通路的信号分子、TGF-β、Smad3的基因表达均显著上调，I型及IV型胶原、K10、丝聚蛋白、真皮羟脯氨酸含量及皮肤含水量均显著高于未照射组，真皮厚度显著增加，其中能量密度为1.5 J/cm2时结果最显著。同时，QSNYL组的TIMP-1(MMPs组织抑制物-1，为MMPs的内源性抑制剂)表达显著增加，MMP-2表达显著降低[6,7]。这与王雪等[5]的研究结果相似，该激光照射后，不论是1 J/cm2组或2 J/cm2组，小鼠皮肤中MMP-1和MMP-9 的mRNA及蛋白均明显减少，羟脯氨酸含量均显著升高。另有多个研究与上述结果一致，提示组织学证据具有稳定性[28,29]。该激光的光调作用可能为激活TGF-β/Smad /MAPK信号通路和抑制胶原降解酶的表达，引起下游产物合成增加、分解减少，最终增加皮肤对水分子螯合能力，提高皮肤弹性和表皮连接完整性。

2.2 皮肤年轻化 皮肤衰老临床上表现为皱纹、松弛、色沉、毛细血管扩张。Goldberg和Whitworth首次报道了1064 nm QSNYL(光斑直径7 mm，能量密度2 J/cm2)照射可以显著改善皮肤纹理、弹性和面部皱纹[30]。近年来国内外有多个使用该模式治疗黄褐斑的临床研究中，观察发现治疗后患者皮肤较前细腻、光滑、毛孔缩小、更有弹性[25,31,32]。在潘虹等的分面对照研究中，24例亚洲女性在3～5次(4周/次)LF 1064 nm QSNYL治疗后，VISIA图像分析仪测得毛孔、质地、皱纹等数值的改善且具有统计学意义，但联合或不联合碳粉辅助治疗技术，疗效并无显著差异[33]。哈筱梅等[34]的研究中对35例光老化患者进行了12次治疗，每3次治疗后使用VISIA图像分析仪记录相关数值。在每次测量与前一次测量的数值进行两两比较，所有患者数值的改善均有统计学意义，皮肤趋于年轻化。

2.3 敏感性皮肤与激素依赖性皮炎 敏感性皮肤特指生理或病理条件下皮肤出现的一种易激惹状态，表现为受到机械性、精神性等因素刺激时，自觉皮肤痒、刺、灼热及紧绷，伴或不伴红斑、鳞屑、毛细血管扩张等体征。发病机制包括表皮屏障受损、神经末梢暴露、辣椒素受体(TRPV1)激活、血管反应性增高等环节，最终造成肥大细胞脱颗粒引起神经源性炎症[35]。近红外波段光可通过光调作用抑制肥大细胞活性[8]、下调炎症因子[2]及恢复皮肤生理屏障功能，可提高皮肤耐受性，对许多存在生理屏障损伤的皮肤病具有重要治疗意义。在临床上，沈宝贤等[36]尝试应用1064 nm QSNYL(光斑直径8～10 mm，能量密度0.3～0.6 J/cm2，4周/次)治疗了47例面部激素依赖性皮炎，3次治疗总有效率为95.75%。马琼等[37]应用LF 1064 nm QSNYL(光斑直径6 mm，能量密度0.8～1.4 J/cm2，2周/次)治疗了48例面部激素依赖性皮炎，6次治疗后该组面部灼热和瘙痒、干燥脱屑、痤疮样皮疹平均积分均显著降低。

3 活动性痤疮

痤疮发病机制复杂，LF 1064 nm QSNYL或可阻断痤疮的不同发病环节，一方面通过选择性光热作用引起真皮乳头层毛细血管丛以及皮脂腺微血管收缩及血栓形成，减少炎症区域血流，进而减少炎细胞边集，以及诱导皮脂腺细胞凋亡抑制皮脂的产生[38-40]；另一方面，通过近红外光的光调作用协同血管效应缓解真皮层炎症状态，诱导成纤维细胞合成及抑制MMPs[5-7]，修复屏障，减少痤疮后凹陷性瘢痕形成。在Jung等[41]的分面对照研究中，治疗后痤疮皮损免疫染色示IL-8、TLR-2、NF-κB和TNF-α等炎症因子较对照侧明显减弱，组织学示炎细胞浸润减少，毛囊漏斗部角质层变薄，皮脂腺体积缩小。提示其可通过抑制细胞因子介导的炎性级联反应，减少皮脂分泌，促使毛囊上皮角化正常化。李智珍等[42]针对中度痤疮的研究中，55例患者接受了米诺环素(100 mg/d，共4周)治疗，125例患者接受了LF 1064 nm QSNYL(光斑直径6 mm，能量密度2.5～3.0 J/cm2，1周/次，共4次)治疗，总有效率相近(89.1%对89.6%)。另一项研究采用了低能量1064 nm QSNYL均匀扫描全脸部联合中能量1064 nm QSNYL(光斑直径4 mm，能量密度4.0～6.0 J/cm2)于皮损处加强扫描的方案，进行了3次治疗(2周/次)，3个月后随访总有效率96.67%(29/30)。研究者观察到大部分有效病例是在治疗结束后随访的3个月中才转为显效。提示Nd:YAG激光治疗虽然起效缓慢，但可获得较长的临床缓解期[43]。

4 病理性瘢痕

瘢痕修复是皮肤科难题之一，病理性瘢痕主要分为增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，组织学特点为胶原蛋白沉积增加，纤维粗大且排列紊乱，伴成纤维细胞及血管增生。LF 1064 nm QSNYL治疗瘢痕的可能机制包括多次重复照射的非特异性热作用使瘢痕胶原的二硫键被解离，纤维断裂[44]；收缩瘢痕深部新生微血管网，减少瘢痕组织血流量；热效应和光调作用诱导新生胶原纤维合成。三者协同促进病理性胶原纤维分解，合成正常排列的胶原纤维，最终减少瘢痕体积，改善瘢痕质地。在临床实践中，最早的病例系列报道Nd：YAG激光治疗后，观察到瘢痕疙瘩的体积缩小和质地软化，但未报道具体激光治疗参数[45,46]。有报道使用LF 1064 nm QSNYL(光斑直径10 mm， 能量密度2.0 J/cm2，1次/周，共4次)治疗眼睑部位术后增生性瘢痕，末次治疗结束4周后随访，瘢痕充血程度、面积和厚度明显减少[47]。另有报道鼻赘切除术后增生性瘢痕经过3次LF 1064 nm QSNYL(1.5 J/cm2，1次/月)治疗后，瘢痕体积显著缩小[48]。Cho等[49]学者使用LF 1064 nm QSNYL(光斑直径7 mm，能量密度1.8～2.2 J/cm2，1～2周/次)治疗12例患者共21个瘢痕疙瘩和增生性瘢痕病灶，5～10次(平均7.8次)，治疗结束后3个月随访，示平均温哥华瘢痕(VSS)评分较基线下降31.1%，有11个病理性瘢痕病灶(52.4%)非常满意或满意，LF 1064 nm QSNYL可明显降低瘢痕充血程度、体积、柔韧性、疼痛及瘙痒、色素沉着。但是在以上报道中，瘢痕的明显改善常出现在数次治疗后，疗程结束后近距离仍可观察到瘢痕组织。我们认为该模式或可作为治疗病理性瘢痕的一种独立方案或综合治疗方案中的一部分，特别是对于不愿意接受注射治疗的患者。

5 小结

低能量激光无创温和的特点以及“光生物学调节作用”理论的发展和完善，拓展了Q开关1064 nm Nd：YAG激光的适应症。LF 1064 nm QSNYL在临床应用上仍有许多可探索的空间，如尝试用于治疗其他色素性疾病、屏障受损或神经敏化源性的颜面皮损包括湿疹、特应性皮炎、脂溢性皮炎、痒疹、神经性皮炎等。现治疗方案或治疗组合尚无明确的共识，未来进一步的研究将有助于不断优化治疗参数，建立基于低能量近红外激光对不同皮肤病的治疗体系。