免疫检查点抑制剂相关Stevens-Johnson综合征一例

2023-01-21 05:01胡紫馨董慧静李承旭俞仪萱薛崇祥鲁星妤崔慧娟
中国麻风皮肤病杂志 2023年1期
关键词:水疱红斑皮疹

胡紫馨 董慧静 李承旭 俞仪萱 薛崇祥 李 嘉 鲁星妤 翟 烨 崔慧娟

1北京中医药大学,北京,100029;2中日友好医院 中西医结合肿瘤内科,北京,100029;3中日友好医院 皮肤与性病科,北京,100029;4北京中医药大学东直门医院 皮肤科,北京,100700

临床资料患者,男,37岁。2020年8月发现左肺下叶占位病变,PET-CT提示双肺多发转移,左肺门、左侧颈部锁骨上多发淋巴结转移,多发骨转移,纵隔胸膜转移。穿刺活检提示肺腺癌,免疫组化:CK7(+),CK20(-),TTF-1(+),NapsinA(+),Villin(-),Ki-67(20%),PD-L1 60%。NGS基因检测:EGFR exon20:p.S768_V769insVGV(丰度13.91%),ERBB2 exon22:p.S903C(丰度11.03%),TP53 exon6:p.Y220C(丰度17.17%),NTRK1 exon8:p.F303I(丰度12.20%),MSH2 exon5:p.M300I(丰度12.17%)。

2020年9月29日至12月8日行一线PC方案化疗(培美曲塞+卡铂)联合贝伐珠单抗4程,于第2程开始联合波奇替尼16 mg日1次靶向治疗,4程后评效病灶部分缓解(PR),但因患者难以耐受不良反应停用该方案。

2020年12月31日至2021年7月12日行白蛋白紫杉醇化疗联合贝伐珠单抗10程,后9程联合替雷利珠单抗免疫治疗。2021年8月4日行胸部CT评效PR,患者因难以耐受白蛋白紫杉醇导致的手足麻木,于2021年8月2日至9月14日行3周期替雷利珠单抗免疫治疗。2021年9月14日行胸部CT评效考虑疾病进展(PD)。

2021年9月17日开始二线口服伏美替尼160 mg日1次靶向治疗,服用1个月后逐渐出现胸部、腹部、四肢、双手掌脚掌多发红斑,部分环状靶形损害,皮色暗红,皮温高,后背部分皮肤可见水疱、糜烂,右侧大脚趾内侧可见水疱(图1a、1b),全身皮损面积超过80%,皮肤剥脱面积约2%,躯干皮疹处疼痛、瘙痒,四肢末端疼痛,触觉敏感。口腔、口唇可见溃疡,舌苔剥脱,影响进食饮水。查体:尼氏征阳性。辅助检查:ALT 451 IU/L, AST130 IU/L, 诊断为Stevens-Johnson综合征CTCAE v5.0分级3级,药物性肝损害CTCAE v5.0分级3级,于2021年10月28日停用伏美替尼,并开始泼尼松30 mg日1次,复方甘草酸苷片3片日3次,多烯磷脂酰胆碱456 mg日2次,双环醇50 mg日3次治疗,全身红斑处并予以卤米松软膏、马应龙软膏外用,皮肤剥脱处予多黏菌素外用,康复新液、艾夫吉夫外用治疗口腔溃疡。经治疗3天后皮疹缓解(图1c、1d)。

2021年11月1日患者自行服用安罗替尼12 mg日1次,服药1天后全身皮疹再次加重,后背部皮肤红斑、水疱较前加重,水疱融合成片并形成表皮剥脱,双手掌、脚掌红斑、紧张性水疱,触痛明显(图1e~1g),皮肤剥脱面积约7%。因患者皮疹较典型且一般情况较差,遵家属意愿未行皮肤活检。诊断为Stevens-Johnson综合征 CTCAE v5.0分级3级。11月4日患者就诊于外院急诊,自11月4日起予甲泼尼龙40 mg静滴日1次9:00联合口服泼尼松40 mg日1次16:00,并逐渐缓慢减停,同时予补液、保肝、补钾治疗,四肢躯干红斑处予炉甘石洗剂、卤米松软膏外用,糜烂处使用莫匹罗星软膏和高锰酸钾溶液湿敷。经2周治疗后患者症状较前缓解(图1h~1k),1个月后剥脱的皮肤基本恢复。

既往史:2型糖尿病6年,过敏性鼻炎10年,无吸烟、饮酒史,无职业暴露史,无肿瘤家族史,母亲有药物流产史。

图1 1a、1b:患者经替雷利珠单抗治疗并使用伏美替尼1个月后,前胸、后背、四肢出现散在多形红斑,部分呈靶形改变,后背出现水疱、糜烂;1c、1d:经口服和外用糖皮质激素后红斑、水疱均缓解;1e~1g:患者自行口服安罗替尼1天后后背和双手红斑、水疱、糜烂加重;1h~1k:经2周糖皮质激素冲击后患者的皮损较前减轻

讨论Stevens-Johnson综合征(SJS)/中毒性表皮坏死松解症 (TEN)是药疹中最严重的一型,以水疱及泛发性表皮松解为特征,累及皮肤、黏膜,并伴多个系统受累[1]。SJS皮损累及小于10%的体表面积,TEN累及大于30%的体表面积,SJS/TEN重叠型累及10%~30%的体表面积[2]。早期皮损多初发于躯干上部、四肢近端、面部,常表现为痛性红斑、暗色丘疹和斑块,严重者出现大疱,大疱融合成片并快速进展至表皮松解,患者常伴有黏膜糜烂,因表皮屏障受损,常继发严重感染导致死亡,SJS的死亡率为10%,SJS-TEN 重叠型的死亡率为30%,TEN的死亡率为50%[3]。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)、多激酶抑制剂(multikinase inhibitors, MKIs)均可以引起本病。本文报道了1例经替雷利珠单抗治疗13程的患者,在服用伏美替尼1个月后出现SJS,服用安罗替尼1天后明显加重,属于严重不良事件,CTCAE分级3级。

程序性死亡因子配体1(programmed death ligand-1, PD-L1)和它的受体PD-1是重要的免疫检查点,PD-1和PD-L1抑制剂相关皮肤毒性的总体发生率在15%~42%[4],大于等于3级皮肤毒性发生率在1%~3%[5,6],PD-L1抑制剂的皮肤毒性发生率总体低于PD-1抑制剂,合并应用细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂会增加皮肤毒性的发生率。免疫单药治疗出现皮肤相关不良事件的风险较联合使用化疗高[7],替雷利珠单抗的3级及以上的皮肤毒性的发生率在0.5%~0.6%。通过回顾性分析33例ICIs相关SJS/TEN,其中发生于帕博利珠单抗11例,纳武力尤单抗10例,纳武力尤单抗联合伊匹木单抗5例,替雷利珠单抗2例,阿特珠单抗1例,特瑞普利单抗1例,卡瑞丽珠单抗1例,信迪利单抗1例,ICIs相关SJS/TEN在起始用药后的1周~5个月内均可以发生[8],通常发生于第1~2程免疫治疗后,但也有在用药13程后才发生者[9]。从严重程度上,11例患者死亡,其中纳武力尤单抗和帕博利珠单抗各3例,纳武力尤单抗联合伊匹木单抗4例,信迪利单抗1例。本例患者发生SJS时间在初始用药后8个月以上,从停用该药到皮疹发作时间为1个月,与既往ICIs相关SJS/TEN的病例报道相比,其发生相对延迟,但从停药至SJS发生时间间隔仍然小于替雷利珠单抗药物半衰期的5倍[10],故替雷利珠单抗仍是为SJS发生的重要原因。ICIs激活CD8+T细胞介导参与的角质形成细胞的凋亡,且接受PD-1和PD-L1抑制剂治疗的患者的角质形成细胞和淋巴细胞表面表达的PD-1增加[11],具有潜在的增敏效应,因此替雷利珠单抗为本例SJS的发生奠定重要基础。

皮肤毒性是EGFR-TKIs最常见的不良反应[12],典型改变为痤疮样皮疹,二代药物阿法替尼的皮肤毒性发生率最高,为80%~90%左右,大于等于3级的皮疹发生率在16%左右[13,14],三代药物奥希替尼的皮疹发生率最低,为38%~58%左右,大于等于3级的皮疹发生率在1%[15,16]。基于既往的研究数据,伏美替尼的皮疹发生率为8%,无大于等于3级的皮疹发生[17]。回顾性分析EGFR-TKIs相关SJS/TEN8例,其中奥希替尼4例,阿法替尼2例,吉非替尼1例,凡德非尼1例,SJS/TEN多在使用EGFR-TKIs的20~50天发生,较早者8天发生,较晚者78天发生,无死亡病例。本例患者既往13程替雷利珠单抗均未出现免疫检查点抑制剂相关不良事件,使用伏美替尼1个月出现药疹,伏美替尼可能为诱发SJS/TEN的关键药物。

安罗替尼为一种新型MKIs,最常见的皮肤不良事件为手足综合征(hand-foot syndrome,HFS),安罗替尼的HFS发生率在34.2%~43.9%[18],其中大于等于3级的HFS发生率在2.7%~3.7%。MKIs相关HFS通常发生在用药1~6周。主要表现为手掌和脚掌的承重区域出现界限明确、对称的、疼痛性红斑、大疱,逐渐进展为浅黄色斑块样病变,伴过度角化。HFS与MKIs造成角质形成细胞过度凋亡并继发炎症风暴相关[19]。SJS/TEN在MKIs中的报道相对较少,在目前报道的MKIs相关SJS/TEN中,瑞戈非尼1例,索拉非尼1例、阿帕替尼1例,其中阿帕替尼相关病例联合使用特瑞普利单抗[20],无死亡病例。既往研究证实安罗替尼的皮肤毒性在MKIs中发生率相对较低[21]。MKIs相关SJS/TEN发生相对较早,多在用药的10天内发生,这可能与MKIs靶点多相关,本例患者在使用安罗替尼1天后出现了SJS/TEN的急性加重,充分体现了MKIs相关皮肤毒性起病快的特点。

从既往报道来看,与ICIs相关SJS/TEN相比,EGFR-TKIs和MKIs相关SJS/TEN不常见,且程度相对较轻,使用糖皮质激素和免疫球蛋白反应较好,目前尚无被报道死亡的病例。有研究者提出免疫治疗后使用靶向药物会提高严重皮肤不良事件的发生率[8],这可能与ICIs放大靶向治疗引起的CTL介导的超敏反应相关。在免疫治疗后引入靶向治疗,用地塞米松、苯海拉明等进行脱敏是必要的[22]。对既往病例回顾发现,在严重的SJS/TEN发生前往往有1~2级皮疹、红斑、瘙痒等,早期识别并糖皮质激素干预、停用可疑药物十分必要。

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