生物制剂治疗甲银屑病研究进展

谢 晗 曾同祥

1长江大学第二临床医学院，湖北荆州，434000；2荆州市中心医院皮肤科，荆州，434000

银屑病是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病，斑块型银屑病是最常见的类型，占银屑病病例的80%以上，典型的临床症状为境界清楚的鳞屑性红斑或斑块。银屑病的发病原因非常复杂，目前尚未完全阐明，多认为是免疫、遗传、环境、感染和生活方式等因素相互作用的结果。大约40%～50%的银屑病患者同时累及指甲，其终生发病率为80%～90%[1]。甲银屑病可导致局部疼痛、手指功能受损和美观问题，对患者的生活质量产生显著的负面影响。同时甲银屑病也是引起患者产生焦虑、抑郁等心理障碍的主要原因之一[2]。银屑病性关节炎和指(趾)甲改变之间的相关性已被证实，指(趾)甲受累被认为是银屑病性关节炎发生发展的预测因子之一[3]。因而早期诊断和治疗甲银屑病，对改善银屑病患者的生活质量及预后有重要的意义。

1 甲银屑病的诊断

Nardo Zaias于1969年首次描述了甲银屑病的病理生理学表现，甲床、甲母质、甲下膜及甲皱襞均可受甲银屑病影响。甲银屑病根据受累部位的不同，呈现出不一样的临床表现，甲母质的受累通常表现为甲凹点、甲板脆裂、白甲、横纹和红色半月甲等，甲床的受累通常表现为甲床脱离、甲下角化过度、油滴变色、线状出血、甲沟炎、脓疱等[4]。甲银屑病的严重程度通过指甲银屑病严重指数(nail psoriasis severity index，NAPSI)来评估。绝大多数甲银屑病可通过患者的临床表现及病史做出诊断。临床上甲银屑病易与甲真菌病出现混淆，两者的鉴别诊断具有挑战性，甲真菌病和甲银屑病有时也会同时发生，两者在一般人群中都是常见疾病，因此对怀疑甲银屑病的患者在其接受治疗前和治疗过程中都应完善真菌镜检和真菌培养，必要时可行活检以明确诊断。

2 甲银屑病的传统治疗

甲银屑病的治疗是一个漫长的过程，疗效具有不确定性，任何明显的改善都需要很长的时间，不同患者对治疗的反应差异很大，并且容易复发。甲银屑病缺乏循证治疗指南，国内外暂无统一的治疗标准。目前的常规治疗方式包括局部治疗、皮损内注射治疗、物理治疗、系统治疗[5]。局部治疗比较混乱，大多数药物不能够充分渗透到甲床和甲母质，长期局部使用皮质类固醇可导致指甲及趾骨萎缩、甲周皮肤毛细血管扩张等不良反应。此外，有报道称，一旦患者停止局部治疗，甲银屑病会迅速复发。病灶内注射皮质类固醇、甲氨蝶呤直接注入甲基质可以改善甲银屑病，但往往非常痛苦和耗时，不良反应包括甲下血肿、短期感觉异常和注射部位萎缩[6]。光疗疗效不大，且易引起灼伤以及光照性甲分离。传统药物口服治疗效果一般，副作用大，往往认为这些药物在无明显皮肤病的银屑病甲治疗中是不合适的。此外，由于指甲生长缓慢，局部或系统治疗的患者病甲的消退可能需要1年。

3 甲银屑病的生物治疗

生物制剂是治疗中重度银屑病和银屑病性关节炎的重要药物，对银屑病指(趾)甲的改善也有显著的作用。近年来，生物制剂越来越多的用于甲银屑病的治疗，相较于传统的治疗方法，生物制剂起效更快，副作用更小，疗效更持久。目前临床上常见的治疗甲银屑病的生物制剂包括肿瘤坏死因子拮抗剂(依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗)、白细胞介素17A抑制剂(司库奇尤单抗、依奇珠单抗、柏达鲁单抗)、白细胞介素12/23抑制剂(乌司奴单抗)等，这些生物制剂均取得了良好的疗效，本文就目前常见的生物制剂在甲银屑病的治疗中作一综述。

3.1 肿瘤坏死因子拮抗剂 TNF-α是一种由T细胞分泌的细胞因子，能够诱导角质形成细胞产生细胞间黏附分子(ICAM)-1、CD40和主要组织相容性抗原类分子，引起角质形成细胞内角质蛋白表达模式的改变，从而导致角质形成细胞增殖、角化不全、表皮突延长、颗粒层消失、炎症浸润、微血管形成[7]。TNF-α对银屑病甲的形成和维持具有重要作用。

3.1.1 依那西普(Etanercept) 依那西普是一类重组的全人源性的TNF-α受体蛋白，能够同IgG1的Fc段融合，竞争性地与血液中TNF-α结合，阻断它与细胞表面TNF受体结合，抑制由TNF-α受体介导的异常免疫反应和炎症过程。它目前被批准用于中重度成人和儿童斑块型银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的治疗。在一项长达54周的临床研究[8]中，564例银屑病甲患者接受了25 mg或50 mg依那西普皮下注射，每周两次，持续54周。24周时患者甲银屑病严重指数评分平均下降了51%，其中30%的患者在54周时症状得到完全缓解。依那西普治疗甲银屑病24周后疗效显著，48周后改善更明显。Mease等[9]对588例患者进行了甲氨蝶呤、依那西普单药及联合治疗银屑病甲的疗效对比研究。结果显示24周时，两种单药治疗的改良甲银屑病严重指数(modified nail psoriasis severity index，mNAPSI)变化无显著差异，而联合治疗的mNAPSI较甲氨蝶呤单药治疗更明显地降低(-1.7 vs.-1.1,P=0.02)。 Saraceno等[10]于2013年对60例甲银屑病患者进行了一项为期24周的随机对照临床试验，探讨依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗银屑病甲的疗效。结果显示在这三种药物中，英夫利昔单抗组在治疗第14周时即观察到指甲银屑病的显著改善，而阿达木单抗和依那西普组在24周时观察到了显著改善。

3.1.2 阿达木单抗(Adalimumab) 阿达木单抗是一种重组的全人源化的抗TNF-α的IgG1单克隆抗体，可特异性与可溶性和跨膜TNF-α分子结合，并阻断TNF-α的生物活性。相较于英夫利西单抗，阿达木单抗免疫源性降低，刺激机体产生中和抗体的能力减弱。在最新的一项纳入了217例患者长达52周的3期试验中，Elewski等[11]对阿达木单抗治疗银屑病甲的疗效和安全性进行了评估。结果显示，与安慰剂组相比，阿达木单抗组在银屑病甲的体征和症状方面显示出统计学上显著的改善。在持续接受阿达木单抗的109例患者中，改良甲银屑病严重指数较基线改善75%或以上(mNAPSI 75)的患者在16周达到25.9%，在26周增加到47.4%，在52周增加到54.5%，证明阿达木单抗对指甲银屑病患者的生活质量有巨大的改善。

3.1.3 英夫利西单抗(Infliximab) 英夫利西单抗是一种嵌合单克隆抗体，由小鼠可变区和人IgG1-α恒定区组成，通过结合可溶性和跨膜TNF-α分子发挥中和作用[12]。在一项为期50周、随机、双盲的3期临床试验中[13]，Reich等对378例患者进行了研究，其中80.7%的患者存在银屑病甲，平均NAPSI评分为4.53，英夫利西单抗组NAPSI评分改善在第10周为26.0%，在第24周为56.3%，而安慰剂组为5.6%和3.2%，英夫利西组明显高于安慰剂组。另外一项研究中，25例甲银屑病患者经英夫利西单抗(5 mg/kg)治疗后，所有患者在22周时均达到NAPSI 75[14]。在一项非混合性研究中[15]，18例甲银屑病患者(13例银屑病关节炎患者和5例严重斑块型银屑病患者)接受英夫利昔单抗注射治疗后，所有患者的病甲几乎完全清除(94%改善)，所有患者的国际生活质量问卷评分显著降低。

3.1.4 戈利木单抗(Golimumab) 戈利木单抗是一种全人源的抗TNF-a单克隆抗体，可同时靶向拮抗可溶性及膜型TNF-α，阻断其与受体结合，从而发挥活性。目前被批准用于治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。在一项随机、对照的临床试验中，Mease等[16]评估了银屑病关节炎患者在持续52周静脉注射戈利木单抗治疗后皮肤和指甲症状的改善情况。患者被随机分为两组，一组在第0周、第4周时静脉注射戈利木单抗2 mg/kg，然后每8周一次，直至52周，另一组在0、4周接受安慰剂注射，然后每8周一次，在24、28周交叉静脉注射戈利姆单抗2 mg/kg，然后每8周一次至52周。该研究发现，戈利木单抗是治疗指甲银屑病的有效选择，在第14周和第24周时，与安慰剂相比，其NAPSI评分显著降低，皮肤病学生活质量指数(DLQI)的改善显著高于安慰剂。

3.2 白细胞介素17A抑制剂 基础免疫学研究指出，IL-17A是改变皮肤功能的最关键的T细胞源性细胞因子。IL-17主要由Th17细胞产生，包括6种亚型，其中IL-17A与角质形成细胞表面受体结合后，能够刺激多种抗菌肽和趋化因子的产生，募集淋巴细胞、中性粒细胞等多种炎症细胞，从而促进角质形成细胞增殖，抑制其分化[17]。IL-17是银屑病治疗的一个关键靶点，目前针对IL-17靶向治疗的生物制剂包括司库奇尤单抗、依奇珠单抗、柏达鲁单抗。

3.2.1 司库奇尤单抗(Secukinumab) 司库奇尤单抗是首个应用于银屑病治疗的IL-17抑制剂，是一种人源化Ig G1抗IL-17A单克隆抗体，可选择性结合IL-17A，防止其与受体结合，从而抑制炎症细胞因子和趋化因子的释放。目前已被批准用于治疗斑块型银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。一项2期、双盲、安慰剂对照临床试验评估了司库奇尤单抗治疗中重度斑块型银屑病患者受累指(趾)甲的疗效，显示到目前为止患者的指(趾)甲症状有所改善[18]。Pistone等的一项研究表明，在15例银屑病甲患者中，NAPSI的改善更为迅速，在6周时降低50%，在12周时降低80%[19]。最近有报道[20]称，司库奇尤单抗可能对儿童甲银屑病也有良好的疗效。2020年，Reich等的一项试验公布了司库奇尤单抗长期疗效的数据，证实了司库奇尤单抗在治疗指甲银屑病方面的持续疗效。此次研究共纳入198例患者，随机分为3个研究组:司库奇尤300 mg(N=66)，司库奇尤150 mg(N=67)，安慰剂(N=65)。结果显示两种剂量的司库奇尤单抗均优于安慰剂。在第16周时，司库奇尤300 mg组NAPSI平均改善率为45.3%，司库奇尤150 mg组为37.9%，安慰剂组为10.8%。接受司库奇尤单抗300 mg注射后，在第2周出现了明显的疗效。第32周时，指(趾)甲症状进一步缓解，司库奇尤300 mg组NAPSI平均改善率为63.2%，司库奇尤150 mg组为52.6%。与安慰剂组相比，司库奇尤组的NAPSI评分在第8周时均有所改善。第16周时，司库奇尤300 mg组的平均NAPSI评分较基线下降17.2%，司库奇尤150 mg组下降18.4%，安慰剂组下降9.0%[21]。

3.2.2 依奇珠单抗(Ixekizumab) 依奇珠单抗是一种高亲和力、人源化的IgG4抗IL-17A单克隆抗体，可选择性的结合IL-17A，抑制下游通路的炎症反应。它是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第二个IL-17A 抑制剂，它的适应证为成人中重度斑块型银屑病以及银屑病关节炎。依奇珠单抗对甲银屑病的疗效在一项2期研究的后期分析中进行了评估，该研究包括20周的随机、安慰剂对照期和48周的开放标签延长期[22]。142例甲银屑病患者随机接受安慰剂，10、25、75或150 mg依奇珠单抗，在0、2、4、8、12和16周皮下注射。48周后，所有患者每4周接受120 mg依奇珠单抗治疗。在75和150 mg依奇珠单抗组中，甲银屑病患者的NAPSI评分与基线相比有显著改善。到第48周时，51.0%的甲银屑病患者病灶完全消退，这表明依奇珠单抗是皮肤和甲银屑病患者治疗的一个可能选择。Wasel等[23]的一项持续52周的研究显示，依奇珠单抗在甲银屑病中的疗效优于乌司奴单抗。在第52周时，两组患者病情均得到明显改善。但经过1年的治疗，依奇珠组患者甲银屑病完全治愈的百分比显著高于乌司奴组。依奇珠单抗组患者比乌司奴组患者的甲银屑病完全清除的速度更快，最早的在第16周，而严重的甲银屑病患者最早在第20周。同样，与乌司奴组相比，依奇珠组的NAPSI总分在第8周有统计学意义上的改善，良好反应持续到第52周。这些结果表明，与乌司奴单抗相比，依奇珠单抗对甲银屑病的清除效果更显著。

3.2.3 柏达鲁单抗(Brodalumab) 柏达鲁单抗是一种人源化单克隆抗体，可结合IL-17受体a，阻断IL-17A、IL-17F、IL-17A/F和IL-17E(也称为IL-25)的生物活性。这是一种独特的作用机制，因为它是该类中唯一能够阻断整个IL-17受体的生物制剂。2020年，两项III期研究(AMAGINE-2/3)公布了数据，评估了柏达鲁单抗治疗甲银屑病的疗效[24]。患者接受210 mg柏达鲁单抗，每两周一次，对照组接受乌司奴单抗，连续52周。评价终点包括平均NAPSI改善率和NAPSI0评分。柏达鲁单抗组和乌司奴单抗组的比较显示柏达鲁单抗组的平均NAPSI评分改善更明显:43.7 vs 31.8(第12周)，76.9 vs 58.9(第24周)，82.4 vs 69(第36周)，83.1 vs 75(第52周)；值得注意的是，除第52周外，所有比较均有显著性差异(P<0.05)。与乌司奴单抗组相比，柏达鲁单抗组的NAPSI 0的实现情况如下:7.9 vs 2.2(第12周)，31.6 vs 18.8(第24周)，54.2 vs 33.7(第36周)，63.8 vs 39.1(第52周);所有比较均有显著性差异(P<0.05)。柏达鲁单抗的疗效可持续2年以上(108周)[25]。

3.3 白细胞介素12/23抑制剂

3.3.1 乌司奴单抗(Ustekinumab) 乌司奴单抗是一种全人源化的单克隆IgG1抗体，具有高度特异性和亲和性，能够与细胞因子IL-12和IL-23共享的p40蛋白亚基结合，阻断Th1和Th17细胞的分化和后续级联炎症反应。在一项大型、随机、双盲、安慰剂对照试验中，545例甲银屑病患者接受了乌司奴单抗治疗。从基线到第12周，45 mg乌司奴组的NAPSI评分显著改善了26.7%，90 mg乌司奴组改善了24.9%，早期药物疗效显著。第24周时这一改善进一步增加(分别为46.5和48.7%)[26]。在一项开放的前瞻性研究中，27例有指甲病变的斑块型银屑病患者接受乌司奴单抗标准方案治疗。大多数患者症状改善明显，即使在4周进行评估，平均NAPSI评分也从19.59降低到了16.96。与基线评分相比，在第16、28和40周时，NAPSI也显著降低。即使没有使用对照组，乌司奴单抗仍然是一种有效且安全的甲银屑病治疗方式[27]。最近发表的一篇病例报道中[28]，一例69岁患有严重甲银屑病 (NAPSI 69)的男性患者，开始使用乌司奴单抗标准剂量45 mg治疗，第 24周时，患者甲基质和甲床病变无明显改善。患者继续使用乌司奴单抗治疗后(104周NAPSI 0)，第136周时，患者出现掌指关节滑膜炎，遂加用甲氨蝶呤10 mg每周服用，结果有很大的改善。暂停甲氨蝶呤治疗后，患者继续使用乌司奴单抗治疗4年以上，未出现滑膜炎临床表现。

4 生物制剂的不良反应

生物制剂的出现对银屑病的治疗是一种革命性的进步，疗效显著，而相关药物的不良反应也引起较多关注。在所有使用阿达木单抗治疗的患者中，大多数不良事件的严重程度为轻度(22.7%)或中度(31.5%)。最常见的是鼻咽炎(12.3%)和上呼吸道感染(8.4%)。严重不良事件发生率为6.9%，严重感染发生率为3.4%。

英夫利西单抗通过静脉给药，有研究报道[29]在英夫利昔单抗治疗的患者中有16%会发生输液反应，包括寒战、发烧、头痛、脸红、荨麻疹、肌痛、关节痛、恶心、呼吸困难和低血压。大多数与输注相关的反应是轻微的，通常可以通过降低输注的速度来改善。在2013年一项关于住院患者甲真菌发病率的研究中，经英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗治疗后，银屑病患者指甲真菌感染与英夫利昔单抗使用之间存在统计学上的正相关。在接受英夫利西单抗治疗的患者中，33%的患者真菌培养呈阳性，而在使用依那西普和阿达木单抗治疗的患者以及对照组中，这一比例分别为15.5%、13.3%和13.9%[30]。在所有IL-17抑制剂中，司库奇尤单抗在实际应用中具有最长的安全记录，并且没有安全警告[31]。就注射部位反应和疼痛而言，它是耐受性最好的生物针剂之一。虽然在某些生物制剂中，特别是TNF-α抑制剂中，存在着再激活和增加结核病发病风险，但迄今为止没有研究发现司库奇尤单抗有增加结核病发病风险的证据。与司库奇尤单抗相关的不良反应很少。使用司库奇尤单抗的患者浅表真菌和酵母菌感染轻度增加。

5 小结

甲损害在银屑病患者中非常普遍，很大程度上影响着银屑病患者的美观、社交及心理健康。甲板解剖结构的特殊性给甲银屑病的治疗带来了巨大挑战。生物制剂的问世为银屑病皮损的治疗带来了第二次革命，在治疗甲银屑病方面也发挥出巨大的潜能。每一种生物制剂都有其优点和缺点，因此在为患者制定治疗方案时，要结合患者特点和甲损害情况，采取个体化治疗、分步治疗的原则，以达到最佳的治疗效果和满意度。对于生物制剂的使用风险，医生应该严格评估，对可能出现的副作用应进行充分说明，使患者受益最大化。相信随着研究的深入，生物制剂的有效性、安全性将会得到更深刻的认识，未来或将出现更多疗效更佳的生物制剂，甲银屑病的治疗方案将进一步优化和完善。