婴幼儿血管瘤发病机制研究进展

2023-01-21 06:39刘小烨齐蔓莉
中国麻风皮肤病杂志 2023年1期
关键词:内皮细胞靶点抑制剂

刘小烨 齐蔓莉

天津医科大学总医院皮肤科,天津,300000

婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma, IH)是一种常见的血管良性肿瘤,具有特征性的发生、发展和自行消退的过程,但严重病例可引起局部组织损伤、器官功能障碍甚至危及生命,需要积极进行治疗。目前对于IH的发病机制,尤其是其自行消退的机制尚不十分清楚,现有的假说均不能很好地解释其早期过度增生和后期自行消退的临床特征。探讨IH的发病机制有助于寻求更有效的治疗方法,这也是现在研究的一个热点,本文将对IH发病机制的进展进行综述。

1 遗传特性

1.1 遗传方式 Castrén等[1]研究发现超过1/3的IH患儿有家族史,其遗传方式为常染色体显性遗传以及母系遗传,连锁位点为5q31-33染色体,并锁定了三个候选基因FGFR4、PDGFRβ和 FLT4,其基因编码产物与家族性IH发病相关。此两种遗传方式都具有不完全外显率。

1.2 DNA腺嘌呤N6甲基化修饰 婴幼儿血管瘤组织中DNA的6-MA修饰水平高于其周围正常皮肤组织,且DNA参与了干细胞、中胚层、间充质细胞的增殖与分化以及细胞周期的调控,这些功能与异常内皮细胞的起源和分化过程关系密切,从而导致了IH的发生[2]。

2 血管内皮细胞异常增殖

IH典型的病理改变为血管内皮细胞过度增殖,其来源主要有:(1)胎盘细胞:IH的内皮细胞表达与胎盘血管组织相同的标记物,如葡萄糖转运蛋白(glucose transporter1,GLUT 1)、Lewis Y抗原、merosin蛋白和FcγRII,目前公认GLUT 1是IH的免疫标志物,提示血管瘤内皮细胞与胎盘组织具有同源性;(2)血管内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs):IH患者组织和血液中存在高水平的EPCs。EPCs是血管内皮细胞的前体细胞,能够在裸鼠体内诱导血管瘤样病变;而EPCs在胎盘组织中高表达,且胎盘组织和IH的EPCs具有同源性。因此,目前认为不完全分化的、失调的胎盘源性内皮祖细胞导致了IH的发生[3]。可能由于妊娠期间EPCs暴露于化学物质、重金属、病原体和电离辐射等致畸剂而导致其发育不良,不良的子宫环境具有潜在的免疫反应作用,可以诱发IH[4]。缺氧、胎盘组织栓塞、梗死或者行绒毛膜穿刺术等原因导致胎盘源性内皮祖细胞随血液进入胎儿体内并在某部位定植。具体机制还不完全清楚,需进一步研究。

3 与IH发生有关的分子途径和基因

研究发现在IH增殖期多种细胞因子、信号通路以及基因表达异常,而这些生物学标志物及基因有可能成为未来的潜在的治疗靶点。

3.1 雌激素和雌激素受体 IH患者中女性发病率是男性的3倍,提示雌激素可能与血管瘤的发生有关。可能的作用机制为:(1)促进缺氧诱导因子表达,刺激血管内皮细胞产生更多雌激素受体,进而促进血管生成因子的产生;(2)提高血管内皮细胞的有丝分裂率,促进DNA合成;(3)抑制内皮细胞凋亡;(4)上调血管生长因子如FGF2、VEGF-A、IGF以及TGF-β的表达,促进内皮细胞增殖;(5)调控IH中巨噬细胞的迁移,巨噬细胞在IH的发生发展过程中发挥着重要作用[5]。

3.2 与IH相关的细胞因子和蛋白质

3.2.1 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受体(VEGFR) VEGF是最重要的促血管生成因子,其主要和VEGFR-2结合发挥作用。IH患者VEGF水平增高;同时发现VEGFR-2在小鼠和人血管瘤组织中过表达。部分IH患者存在VEGFR-2和肿瘤内皮细胞标志物-8的基因突变型[6]。该基因突变可影响VEGFR-1的基因转录使其表达降低,从而促进VEGFR-2的形成并与VEGF结合导致血管内皮细胞的增殖。缺氧诱导因子HIF-1α可与VEGF启动子的缺氧反应元件结合并使其转录,增加VEGF信使RNA(mRNA)水平,同时VEGF和HIF-1α都可诱导DLL4配体激活,来增加机体组织对缺氧的反应并引起血管增殖[7]。

3.2.2 血管生成素-2及其受体(angiopoietin2, Ang2/Tie-2) 体外实验表明IH内皮细胞Ang2和Tie2的表达增加。Ang2激活Tie受体,导致NADPH氧化酶的增加从而产生更多的活性氧。VEGF与Ang2存在协同作用导致内皮细胞增殖和血管生成[8]。

3.2.3 3-磷酸肌醇依赖性激酶1(phosphoinositide-dependent protein kinase-1, PDK1) 体外实验显示PDK1缺失显著降低了IH内皮细胞的增殖和侵袭能力,并通过降低Akt信号通路的活性,抑制体内血管瘤的生长。靶向PDK1有可能为治疗IH提供方向。

3.2.4 NOGOB受体 多种生长因子通过各自的受体激活RAS,进而通过AKT和ERK1/2信号通路介导血管瘤内皮细胞增殖。而NOGOB受体是RAS激活所必须的。在血管瘤干细胞中敲除其受体减少RAS激活,并减少了干细胞的迁移和增殖。证明该受体在血管瘤干细胞的生长和分化中发挥RAS调控作用[9]。

3.2.5 肾素原受体(prorenin receptor, PRR) PRR在增殖的血管瘤组织和其原代细胞系的各细胞群中均有转录和翻译表达,肾素原在促进内皮细胞增殖方面的作用可通过阻断典型的wnt信号通路而被抑制,提示其与肾素、PRR和wnt信号通路相连,从而导致IH的增殖和分化[10]。

3.2.6 水通道蛋白1(aquaporin1, AQP1) AQP1参与了肿瘤增殖和血管生成的相关过程,AQP1在IH增殖期时水平增加,受肾上腺素能通路的调控,同时AQP1又是普萘洛尔的下游靶点,普萘洛尔可下调AQP1使其表达减少从而抑制血管生成,这表明AQP1是β受体阻滞剂抗肿瘤反应的重要驱动因素[11]。

3.3 与IH形成有关的转录因子

3.3.1 缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF) 在IH中HIF-1α稳定表达,导致下游与血管生成相关的靶基因如GLUT-1、VEGF-A、基质细胞衍生因子-1α、基质金属蛋白酶-9和IGF-2转录增加[12];此外,雷帕霉素靶蛋白也与HIF-1α相关,其在血管生成和肿瘤生长中出现上调。

3.3.2 含SAM尖端结构域的E26转化特异性因子(SPDEF)、性别决定区Y框4(SOX4)、叉头框C2(FOXC2) SPDEF和SOX4均有促血管生成作用,并由VEGF和雷帕霉素靶蛋白调节[13]。FOXC2是一种参与病理性血管形成和血管生成的潜在的转录介质,可以增强内皮细胞的迁移及促进微血管形成[14]。IH患者中SPDEF、SOX4、FOXC2表达增高,被认为可能与血管瘤形成密切相关。

3.4 与IH形成有关的RNA

3.4.1 长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNAs) 在IH的发展过程中,lncRNAs被认为与细胞增殖、凋亡和转移有关。lncRNA-MEG3通过调控miR-494和进一步控制PTEN/PI3K/AKT通路来抑制IH的发生;lncRNA-MALAT1通过抑制miR-424激活MEKK3介导的IKK/NF-κB通路,促进血管内皮细胞增殖而促进IH进展,敲除MALAT1基因导致IH生长受到抑制;lnc00342通过miR-3619-5p-HDGF信号通路可调控HemECs细胞的增殖和凋亡;lnc00152在IH中上调,敲除后通过抑制AKT/mTOR和Notch1信号通路抑制IH内皮细胞增殖和凋亡;lncRNAMEG3通过海绵化miR-494和调节PTEN/PI3K/AKT通路来抑制IH的发生;HNF1A-AS1靶向miR-363-3p抑制IL-6诱导的IH内皮细胞增殖、迁移和侵袭[15]。

3.4.2 微小RNA(miRs) 不同的miRs通过介导血管生成或关键基因影响Hem的生成。人脐静脉内皮细胞来源的细胞外囊泡中miR-210在缺氧条件下出现高表达,从而促进了血管内皮细胞的生长,减少了细胞凋亡,同时miR-210通过靶向HOXA9调控细胞增殖,并影响血管重塑和细胞迁移。这可能为IH治疗提供新的靶点;19号染色体miRNA簇(The chromosome 19 microRNA cluster,C19MC)在IH组织和血液样本中均过表达,确定C19MC为IH的候选生物标志物;miR-382和miR-130a均在IH内皮细胞中过表达,组织因子通路抑制剂2(TFPI2)是一种新的miR-130a靶点,而miR-130a抑制剂增强了TFPI2的表达。miR-130a抑制剂通过阻断FAK/PI3K/Rac1/mdm2信号通路来降低IH的生长和血管生成[16]。

3.4.3 环状RNA(circRNA) circRNA和mRNA可以竞争相同的miRNA结合位点,RNA-miRNA-mRNA网络在IH中可能发挥着重要作用。circRNA cZNF292在缺氧条件下上调,并控制内皮细胞块茎和球状芽的形成;有研究发现IH中2个上调环状RNA:hsa_circRNA_100933和hsa_circRNA_100709以及一个下调环状RNA:hsa_circRNA_104310表达,并构建了两个环状RNA -miRNA- mRNA网络,这两个网络都参与了血管生成和血管发育相关的生物学过程[17]。

3.5 与IH形成有关的基因

3.5.1 凋亡抑制基因survivin 增殖性IH组织基质细胞中survivin表达强烈,使用特异性survivin抑制剂YM155,可抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、干扰血管瘤干细胞分化潜能,抑制IH的发展[18]。

3.5.2 致癌基因 一些促进肿瘤血管生成的致癌基因在IH中发生改变。①B细胞淋巴瘤-2 (Bcelllymphoma2,Bcl-2): Bcl-2在增殖期IH中过表达,而在消退完成期表达与正常组织相似。其可能通过一种涉及VEGF的机制在血管生成中发挥作用;②转录信号转导和激活因子-3(Signal Transducer And Activator Of Transcription 3,STAT-3):STAT3在IH内皮细胞中过表达,此外,meta分析显示STAT3是通过基因定位确定的IH调节因子之一;③克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog,KRAS):KRAS基因发生突变时,细胞可发生不受控制的异常增殖,同时其突变也与血管稳态的改变有关。IH增殖期KRAS可使VEGF表达的增加,同时对血小板反应蛋白负调控从而促进血管生成。2019年针对KRAS突变的小分子抑制剂AMG510和MRTX849研发成功,为IH提供新的治疗靶点[19];④NOTCH:几乎参与IH的所有细胞都存在NOTCH信号通路活化,并可被NOTCH信号通路相关制剂激活或抑制。活跃的VEGF受体使NOTCH信号通路受体NOTCHR和配体Dl14表达下调,NOTCH3表达上调,从而促进血管增殖[20]。NOTCH3在IH干细胞-壁细胞分化和病理性血管稳定中起作用。在IH的小鼠模型中,敲除NOTCH3或全身应用NOTCH3抑制剂可显著降低IH血流量、血管口径和血管周围细胞的覆盖率。NOTCH3可能是一个有效的IH治疗靶点。

3.5.3 肿瘤抑制基因 一些肿瘤抑制基因在IH中发生突变或失活。①10号染色体缺失的磷酸酶张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog,PTEN):PTEN使磷脂酰肌醇三磷酸去磷酸化,从而抑制磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt通路的促进细胞增殖的作用。此外,PTEN通过调节HIF1-α的表达来调控血管生成;②p53:P53可在多个层面上影响IH生成过程:包括抑制HIF-1α的转录、抑制VEGF和纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,Bfgf)表达、上调或激活内源性血管生成抑制剂、通过p53-BAX通路调控血管瘤内皮细胞的凋亡等;③转移抑制因子Kiss1基因:该基因可抑制血管生成。在人IH内皮细胞中Kiss1呈低表达;④周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A:该基因在IH细胞中表达减低[19];⑤肿瘤抑制蛋白(forkheadboxprotein O1,foxo1)和缺氧诱导基因(N-Myc downstream-regulated gene1,ndrg1):在血管瘤增生过程中,foxo1通路上游分子ndrg1的表达增加。Ndrg1基因敲除降低血管瘤内皮细胞增殖和c-myc癌蛋白水平[21]。

4 小结

综上所述,IH发病机制的进展涉及多种假说,多种分子途径和基因,随着研究的深入,尤其是多个关键靶点的确立,不仅能更清晰地了解IH的发病机制,还有可能为IH的治疗提供新的思路。

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