抗结核药物治疗耐多药结核病疗效和安全性的网状Meta分析

2023-01-21 08:49陈涛范清泽孙雪梅喻永琪罗宏丽
中国全科医学 2023年5期
关键词:网状抗结核排序

陈涛,范清泽,孙雪梅,喻永琪,罗宏丽*

尽管过去几十年临床在结核病(tuberculosis,TB)控制方面取得了巨大成就,但耐多药结核病(multidrug resistance-tuberculosis,MDR-TB)的流行构成了控制TB的主要障碍。MDR-TB是指通过TB体外药敏试验证实至少同时对异烟肼和利福平两种抗结核药物产生耐药的结核病[1],是广泛耐药结核病(extensively drugresistant tuberculosis,XDR-TB)的亚组。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)报告估计,2019年全球新发363 000例MDR-TB病例[2]。我国是全球27个MDR-TB高负担国家中的第二高负担国,MDR-TB患者数居全球第二位,MDR-TB给我国结核病防治带来巨大挑战[1]。

为提高MDR/XDR-TB的治疗成功率,二线抗结核药物如莫西沙星(moxifloxacin,Mfx)、利奈唑胺(linezolid,Lzd)、氯法齐明(clofazimine,Cfz)、贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)等被广泛推荐用于MDR/XDR-TB的治疗[3-4]。目前有研究进行了抗结核药物的网状Meta分析,结果显示没有任何一种抗结核药物优于其他药物,并且没有进行安全性比较,结局指标少[5];程庆林等[6]研究仅比较了含Lzd、Cfz、美罗培南-克拉维酸化疗方案,且纳入的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)较少。贝叶斯网状Meta分析是基于贝叶斯定理的一种统计学方法,可采用直接或间接比较的方法实现同时对3种及以上干预措施的比较并进行排序[7]。

为此,本研究采用贝叶斯网状Meta分析法系统评价个体化治疗方案分别联用Mfx、左氧氟沙星(levofloxacin,Lfx)、Lzd、Cfz、Bdq、安慰剂(placebo,P)治疗MDR-TB的疗效和安全性,为其临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究类型:双臂RCT,语言限定为中文或英文;(2)研究对象:符合MDR-TB的诊断标准[4],年龄≥18岁;(3)干预措施:试验组采用个体化治疗方案分别联用Mfx、Lfx、Lzd、Cfz、Bdq,对照组采用个体化治疗方案分别联用P、Lfx,两组采用不同的药物干预法;(4)结局指标:痰培养转阴率、临床有效率、不良反应发生率。

1.2 排除标准 (1)重复发表的文献;(2)结局指标不一致的文献;(3)给药剂量不规范;(4)疗程<24周。

1.3 文献检索策略 计算机检索PubMed、Medline、Web of Science、维普网和万方数据知识服务平台。中文检索词为利奈唑胺、莫西沙星、左氧氟沙星、贝达喹啉、氯法齐明、耐多药结核病、随机等;英文检索词为 linezolid、moxifloxacin、levofloxacin、bedaquiline、clofazimine、Multidrug resistant tuberculosis、MDR-TB、Multidrug resistant pulmonary tuberculosis、MDR-PTB、randomized controlled trial等。检索时限为2010年1月至2022年3月。

1.4 文献筛选、资料提取与文献质量评价 由2名研究者各自进行文献检索,通过EndNote X9软件进行文献筛选,再用Excel表格提取有效数据,并由另外1名研究者检查。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具进行评价,分别评价随机序列生成、分配隐藏、对受试者和研究施盲、研究结果施盲、结果完整性、选择性报告结果、其他偏倚来源[8]。

1.5 统计学方法 采用GeMTC 0.14.3软件和StataSE 15.0软件进行贝叶斯网状Meta分析。分类变量采用比值比(OR)及其95%CI表示。采用StataSE 15.0软件制作不同治疗措施结果间的直接比较和间接比较的网状关系图。采用GeMTC 0.14.3软件对数据进行贝叶斯网状Meta分析,马尔科夫链设置为4条,初始值为2.5,迭代步长10,迭代次数20 000次,模拟迭代次数为50 000次。通过潜在尺度所见因子(PSRF)评价迭代收敛性,PSRF限定为1~1.05时为满意的收敛程度[9]。当存在闭环时,采用节点分析模型进行一致性检验,若直接比较结果与间接比较结果间差异无统计学意义(P>0.05),则采用一致性模型进行网状Meta分析;反之,则采用不一致性模型[10]。采用StataSE 15.0软件绘制累积排序概率图,累积排序概率曲线下面积(surface under the cumulative ranking curve,SUCRA)的百分比越大表示排序越靠前[11];并绘制漏斗图以评价发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果、纳入文献基本信息及质量评价初检共得到相关文献2 090篇,去除重复发表的文献,阅读题目和摘要初筛阅读全文复筛后,最终纳入39篇文献[12-50],共3 860例患者。研究均为RCT,其中6篇[12-13,29,38,49-50]采用了双盲,6 篇[19,30,35-38]介绍了分配隐藏。文献筛选流程见图1,纳入研究的基本特征见表1,质量评价见图2。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

图2 纳入研究偏倚风险图Figure 2 Risk of bias in included studies

表1 纳入文献基本信息Table 1 General information of included studies

2.2 网状Meta分析

2.2.1 证据关系图 39篇文献[12-50]不同结局指标的网络关系见图3。圆点表示干预措施,圆点越大表示接受该干预措施的患者越多;直线表示两种干预措施间存在直接比较证据,直线越粗表示两种干预措施进行直接比较的研究数量越多[51]。

图3 不同结局指标的网络关系图Figure 3 Network relationship plots of different outcome measures

2.2.2 节点分析模型 纳入研究中有一组闭环为Mfx、Lfx和P。节点分析模型结果表示,痰培养转阴率与不良反应发生率采用一致性模型(P>0.05),临床有效率采用不一致性模型(P<0.05),见表2。

表2 不同结局指标的节点分析模型结果〔OR(95%CI)〕Table 2 Node analysis model results of different outcome measures

2.2.3 痰培养转阴率 5种抗结核药物的痰培养转阴率均高于P;Cfz和Lfx的痰培养转阴率均低于Mfx;Cfz的痰培养转阴率低于Lzd,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。SUCRA的排序结果显示,Mfx(94.3%)>Lzd(82.1%)>Bdq(50.2%)>Lfx(37.5%)>Cfz(35.9%)>P(0.1%)。

表3 5种抗结核药物治疗MDR-TB的痰培养转阴率的网状Meta分析结果〔OR(95%CI)〕Table 3 Network Meta-analysis results of rate of sputum culture conversion

2.2.4 临床有效率 5种抗结核药物的临床有效率均高于P;Bdq、Cfz、Lfx的临床有效率均低于Mfx;Bdq、Cfz的临床有效率均低于Lzd,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。SUCRA的排序结果显示,Mfx(87.4%)>Lzd(86.2%)>Lfx(54.6%)>Bdq(47.3%)>Cfz(24.3%)>P(0.1%)。

表4 5种抗结核药物治疗MDR-TB的临床有效率的网状Meta分析结果〔OR(95%CI)〕Table 4 Network Meta-analysis results of clinical reponse rate

2.2.5 不良反应发生率 5种抗结核药物与P的不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05);各药物组间不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表5。SUCRA的排序结果显示,Cfz(83.1%)>P(59.7%)>Bdq(56.9%)>Lfx(45.9%)>Lzd(32.9%)>Mfx(21.5%)。

表5 5种抗结核药物治疗MDR-TB的不良反应发生率的网状Meta分析结果〔OR(95%CI)〕Table 5 Network Meta-analysis results of incidence of adverse reactions

2.3 发表偏倚分析 针对研究的不同结局指标绘制漏斗图,由图可知,各研究散点在漏斗图两侧,大致呈对称分布,提示本文纳入的研究间存在发表偏倚风险的可能性较小,见图4。

图4 不同结局指标的漏斗图Figure 4 Inverted funnel plot of different outcome measures

3 讨论

本研究基于39项RCT,贝叶斯网状Meta作为评价手段,评估Mfx、Lfx、Lzd、Cfz、Bdq治疗MDR-TB的疗效和安全性,为临床选择最佳方案提供帮助。本研究结果显示,在痰培养转阴率和临床有效率方面,含5种抗结核药物的个体化方案均优于空白的个体化方案;并且Mfx优于Cfz和Lfx,Lzd优于Cfz。

研究表明,Mfx的抗菌机制为抑制细菌的拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ,从而阻断DNA的复制发挥抗菌作用[52]。对Mfx的药物分析结果显示,Mfx双环8-位上甲氧基能够优化分子结构,可使其对细胞膜的穿透破坏力及对细菌的亲和力增加,组织内血药浓度高[53]。CHIEN等[54]证明,相当一部分MDR-TB分离株对Mfx敏感或对Mfx有低水平耐药,表明MDR-TB患者可从Mfx治疗中获益。同时,GUAN等[55]进行的Meta分析研究证明,在推荐方案中加入Mfx能显著提高MDR-TB治疗的成功率,且没有额外的不良事件。而Lfx为作用于细菌DNA旋转酶(拓扑异构酶Ⅱ),可使DNA链断裂,进而抑制DNA的复制和转录,从而发挥杀菌作用[56]。根据王述蓉等[57]系统评价,发现Mfx与其他药物联合治疗MDR-TB的临床有效率优于Lfx。有研究表明,Lzd具有良好的抗MTB活性作用,其作用机制为与核糖体50S亚基结合,抑制mRNA与核糖体连接,进而阻止70S亚基起始复合物的形成,最终抑制细菌蛋白质合成[58-59]。多项研究的结果证明,Lzd个体化方案治疗MDR-TB能获得满意疗效,且在痰培养转阴率方面有良好的效果[60-61],本研究也证实Lzd治疗MDR-TB有良好的效果。另外一项网状Meta分析结果表明,Lzd和Cfz治疗MDR/XDR-TB的疗效均优于对照组,且Lzd的疗效优于Cfz[6]。本研究结果与上述研究结果基本一致,本研究还发现Mfx治疗MDR-TB时在痰培养转阴率和临床有效率方面优于Cfz和Lfx。

在安全性方面,本研究各药物不良反应发生率比较无差异,分析其原因可能是没有进行具体药物不良反应的亚组分析。但已经有研究证实,Bdq[50]会导致Q-Tc间期延长;与此同时,Mfx[62]和Lfx[63]也可能会发生Q-Tc间期延长的不良反应,并且Mfx比Lfx更可能导致Q-Tc间期延长[64]。此外,Mfx等氟喹诺酮类药物应用时,需注意肝肾功能等损害和光敏反应等。多个研究表明,Lzd治疗MDR-TB时大多数不良反应发生在前6个月,治疗6个月后不良反应未再加重并且未出现新不良事件[30,65]。TANG 等[30]研究发现 Lzd发生的不良事件以贫血、胃肠道反应、周围神经病变最为常见。

本研究不可避免地存在一些局限性。第一,目前的研究主要集中在Mfx和Lfx,对于其他药物的研究较少,样本量分布不均;第二,部分单药间疗效差异排序差距不大,结果不稳定,若样本量改变其排序结果也可能发生改变;第三,每种药物的不良反应没有进行亚组分析;第四,高质量RCT较少;第五,TB大多发生在亚洲地区[4],因此大多数为国内研究。

综上所述,当前证据表明,Mfx和Lzd治疗MDRTB相对于其他药物的疗效更优。为能提供更为科学的证据,需要更多抗结核药物和高质量的RCT进一步分析,并且对抗结核药物的不良反应进行亚组分析。

作者贡献:陈涛、范清泽、罗宏丽提出研究思路,制定检索策略;范清泽、罗宏丽负责文章的质量控制及审校;陈涛、孙雪梅查找文献,提取资料信息,进行统计学处理,撰写论文;陈涛、喻永琪进行资料/数据收集及整理;孙雪梅、喻永琪进行论文的修订;罗宏丽对文章整体负责,监督管理。

本文无利益冲突。

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