中国口腔白斑恶变率的Meta分析

杨玲，侯黎莉，陈卫宏，翁夕媚，罗莎莎，夏佳琳

口腔癌（oral cavity cancer，OCC）是世界上第六大常见的恶性肿瘤，具有较高的发病率，正日益成为全球公共卫生关注的问题［1］。2020年全球癌症统计数据显示，口腔癌新发病例估计为377 713人（2.0%），死亡177 757人（1.8%）［2］。大多数口腔癌是由口腔潜在恶性疾患（oral potentially malignant disorders，OPMDs）或口腔潜在恶性病变（oral potentially malignant lesions，OPMLs）造成，而口腔白斑（oral leukoplakia，OLK）是常见的OPMLs［3-6］。OLK通常被定义为具有可疑癌症风险的白色斑块，只有在排除其他特定条件后才能诊断［7］。有研究表明，OLK患者的恶变率变化很大（0.13%～34.0%）［8］。OLK恶变不仅会影响患者的身心健康，而且会给患者的家庭和社会带来沉重的经济负担。目前，有关我国OLK恶变的研究较多，但在一定程度上受到样本量、地区差异等因素的限制，尚不能系统揭示我国OLK恶变的流行病学特征。基于此，本研究对我国OLK恶变的文献进行Meta分析，为OLK恶变的防治提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 于2022年2月，计算机检索中国知网、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library，检索有关中国OLK恶变率的队列研究，检索时限均为建库至2022年2月，同时手工检索纳入文献的参考文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式，中文检索词包括：口腔白斑，恶变、恶性病变、恶变、恶化、癌变，率、流行病学等。英文检索词包括Leukoplakia，Oral、Oral Leukoplakia，Malignant Transformation等。

1.2 文献纳入和排除标准 纳入标准：（1）研究类型为队列研究；（2）研究对象为中国OLK恶变的患者；（3）结局指标为OLK恶变率；（4）原始白斑病变与恶性病变有着相同的解剖部位［9-11］；（5）从最初诊断OLK到恶性肿瘤的组织学证实至少需要6个月。排除标准：（1）非中、英文文献；（2）重复发表的文献；（3）无法提取数据的文献；（4）综述；（5）口腔癌诊断在OLK诊断后不到6个月的文献。

1.3 文献筛选与数据提取 由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后进一步阅读全文以确定是否纳入。资料提取内容包括：第一作者、发表时间、调查地区、研究时间、年龄、样本量、结局指标等相关数据。

1.4 文献质量评价 采用澳大利亚JBI（Joanna Briggs Institute）循证卫生保健中心关于患病率研究的风险评价工具［12］，对纳入研究进行质量评价。评估内容共包括9个条目，每个条目均采用“是”“否”“不清楚”及“不适用”进行作答。

1.5 统计学方法 采用Stata 15.0软件对纳入文献进行Meta分析，效应分析统计量采用合并率和95%可信区间（95%CI）表示。对研究文献进行异质性检验，采用χ2检验（α=0.05，结合I2值）确定，若I2＜50%，P＞0.1，表明统计学异质性可以接受，选择固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%，P≤0.1，则认为研究间异质性较大，需采用随机效应模型进行分析。通过敏感性分析评价Meta分析结果的稳定性；采用Begg's检验和Egger's检验对文献发表偏倚进行评估。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初检共获得相关文献3 747篇，经逐层筛选，最终纳入30篇队列研究［11，13-41］，包括109 047例患者。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价 纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic information of the included studies

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果Table 2 Bias risk assessment results of the included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 中国人群OLK总体恶变率 共纳入30篇文献［11，13-41］，异质性检验为I2=96.06%，P＜0.001，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，中国人群OLK总体恶变率为9.0%〔95%CI（7.0%，11.3%）〕，见图2。

图2 OLK恶变率Meta分析的森林图Figure 2 Forest plot of meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia

2.3.2 亚组分析 以性别、年龄及恶变部位为分层因素进行亚组分析，Meta分析结果显示，男性OLK患者恶变率为7.6%〔95%CI（5.1%，10.6%）〕，女性OLK患者恶变率为13.2%〔95%CI（9.5%，17.4%）〕；＜60岁者恶变率为12.3%〔95%CI（9.2%，15.7%）〕，≥60岁者恶变率为17.9%〔95%CI（13.8%，22.5%）〕；舌部OLK患者恶变率为16.2%〔95%CI（11.0%，22.2%）〕，其他部位白斑患者恶变率为6.1%〔95%CI（3.2%，9.6%）〕，见表3。

表3 不同亚组OLK恶变率的Meta分析结果Table 3 Meta-analysis results of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia by sex，age and affected site in the oral cavity

2.4 敏感性分析 运用Metainf进行敏感性分析，结果显示，5篇文献［17-18，32-34］对Meta分析结果影响较大，剔除后，各研究的率值均在合并区间内，大多数研究偏离估计值程度较小（图3）。重新进行合并后，Meta分析结果显示，中国人群OLK总体恶变率为10.7%〔95%CI（8.7%，13.0%）〕，与最初结果9.0%〔95%CI（7.0%，11.3%）〕相似，表明Meta分析结果较为稳定。

图3 OLK恶变率Meta分析的敏感性分析图Figure 3 Sensitivity analysis of meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia

2.5 发表偏倚 30篇文献［11，13-41］进行漏斗图分析，其结果显示：各研究分布不对称（图4）。Begg's检验（Z=1.66，P=0.097）显示无发表偏倚，Egger's检验（t=4.92，P＜0.001）显示本研究具有一定的发表偏倚。使用剪补法对结果进行修正，增加4篇文献（图5），得到中国人群OLK的总体恶变率为7.1%〔95%CI（5.3%，9.4%）〕，与剪补前的效应值9.0%〔95%CI（7.0%，11.3%）〕无明显差异，表明Meta分析结果较为稳定。

图4 OLK恶变率Meta分析的漏斗图Figure 4 Funnel plot assessing potential publication bias instudies included in the meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia

图5 OLK恶变率Meta分析的剪补法图Figure 5 Trim-and-fill analysis of potential publication bias instudies included in the meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia

3 讨论

OLK是常见的OPMDs，全球患病率为4.11%［5］。OLK恶变的预测和预防存在多种不确定性［42-43］。没有一种方法可以有效预防OLK的恶性转变［44］。一篇Cochrane综述表明，尽管手术切除仍然是临床首选治疗方法［42］，但尚没有随机对照试验去比较手术治疗与其他治疗方案的效果，因此目前还没有公认的OLK治疗指南。对于医务工作者来说，目前最大的挑战仍然是预测哪些OLK病变将进展为口腔癌［4］。CAWSON等［45］研究推测，OLK患者患癌症的风险可能是正常人的50～100倍，所以评估OLK的恶变率至关重要。

本研究对30篇文献［11，13-41］进行了汇总分析，包括109 047例患者。JBI关于患病率研究的质量评价结果显示：所有纳入文献［11，13-41］的研究对象不清楚是否有足够的覆盖率；少数纳入文献［23，31，40］的样本量不足；其他条目均满足。敏感性分析结果显示，前后合并效应量差别不大，表明Meta分析结果较为稳定。Egger's检验提示本研究具有一定的发表偏倚，采用剪补法来评价发表偏倚对本次Meta分析结果的影响，在剪补4篇文献后，重新进行合并，剪补后的合并效应量与最初合并效应量变化不明显，这说明发表偏倚对本次Meta分析结果的影响不大。敏感性分析和发表偏倚均表明本次汇总结果较为可靠。本研究Meta分析结果显示，我国OLK的总体恶变率为9.0%，高于意大利的3.9%［46］、日本的 4.6%［47］、西班牙的 8.1%［48］，低于巴西的12.8%［49］、韩国的14.3%［50］，这可能是因为样本量、生活饮食习惯、医疗条件等不同而存在差异。

本研究在对纳入30篇文献［11，13-41］进行合并时，各研究间存在较大的异质性。因此，本研究根据性别、年龄、部位的不同特征，对纳入研究进行亚组分析。亚组分析的异质性检验结果显示，各组I2变化范围为 48.63%～88.22%，较纳入 30篇文献［11，13-41］的I2=96.06%均有所下降，据此进行亚组分析能够在一定程度上降低组内异质性。本研究亚组分析结果显示：（1）女性OLK恶变率为13.2%，高于男性的7.6%。有研究表明，这可能与女性绝经后某些激素紊乱有关［51-52］，如雌激素缺乏和胰岛素抵抗。口腔癌变是一个缓慢演变的多阶段过程，女性绝经时间越长，患口腔癌的可能性就越大［53］。这也解释了为什么患有口腔癌的女性绝经年龄显著降低（＜45岁）［54］。（2）≥60岁人群OLK恶变率为17.9%，高于＜60岁人群的12.3%。OLK患者年龄分布定性研究表明，老年患者的恶变率较高［8-9］。年龄与恶性肿瘤之间的这种关联可能表明，患有持续性OLK并长期暴露于相关危险因素的患者更容易发生恶变［8］。（3）舌部OLK恶变率16.2%高于其他部位恶变率6.1%。一些研究表明，口腔不同部位白斑与恶性病变没有直接关系［44-55］；但也有研究指出，舌部OLK与恶性病变关系密切［10］。舌部OLK恶变率高出其他部位2.72倍［40］，OLK恶变最常见的部位是舌部（24.22%）［8］。这可能与所研究人群不同的生活方式有关。

综上所述，中国OLK患者恶变率处于相对较高的水平。不同性别、年龄、部位的OLK恶变率存在差异。本研究也存在一些局限性：（1）纳入研究的异质性较高，虽然本研究根据纳入研究的特征，按性别、年龄、部位分别进行亚组分析，但研究间的异质性仍然较高，亚组分析未找到异质性来源，可能影响Meta分析的准确性；（2）研究范围仅覆盖了我国的部分省份，覆盖面有限，结果不足以反映全体中国人群OLK的恶变率；（3）多篇文献未提供足够详细的资料，使得分组后部分组包含文献数量过少，影响了结果的可靠性，缺乏代表性。因此上述结论尚需更多高质量、大样本的研究予以证实。

作者贡献：杨玲、侯黎莉、罗莎莎负责文章的构思与设计；杨玲、陈卫宏负责文献检索；杨玲、夏佳琳负责数据提取与统计分析；陈卫宏、夏佳琳负责文献质量评价；杨玲负责论文撰写；罗莎莎负责论文修订；翁夕媚进行英文修订；侯黎莉对文章整体负责。

本文无利益冲突。