老年高血压相关性衰弱的发病机制及运动干预机制的研究进展

刘雅萌，阳晓丽，张彩虹

高血压是由众多相互作用的复杂因素引发的心血管综合征，是当今社会患病人数最多的老年慢性病，严重危害老年人健康。《中国高血压健康管理规范（2019）》显示，中国65岁以上人群高血压患病率超过50%，对人民健康以及社会经济发展造成严重影响［1］。《老年患者衰弱评估与干预中国专家共识》将衰弱定义为老年人生理储备功能下降，其会导致机体易损性增加及抗应激能力减退的非特异性状态［2］。现有研究表明，衰弱常与高血压并存于老年群体中，是导致老年高血压患者死亡风险上升的重要危险因素［3］。本文对老年高血压相关性衰弱的流行现状、发病机制及运动干预机制进行综述，旨在为老年高血压相关性衰弱患者开展针对性的运动干预研究提供参考。

本文文献检索策略：（1）以“衰弱，衰老，虚弱，老年，老年人，老年患者，高血压，运动，机制”为中文关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普中文期刊服务平台；（2）以“frail，frailty，aged，old age，elderly patients，hypertension，exercise，exercise therapy，mechanisms”为英文关键词检索PubMed；（3）检索时间为建库至2022-02-25。文献纳入标准：涉及老年高血压相关性衰弱的发病机制及运动干预机制的研究，包括综述、学位论文、指南、随机对照试验、非随机对照试验、病例报告及横断面研究。排除重复发表的文献、仅有摘要无法获取全文的文献、新闻报道、声明、通知。

1 老年高血压相关性衰弱流行现状

老年高血压与衰弱之间显著相关且相互影响，一方面，衰弱作为高血压的独立危险因素，预警高血压的发病风险；另一方面，高血压会引发衰弱。来自韩国的一项横断面调查采用衰弱指数量表对4 352名年龄＞65岁的社区老年人进行筛查，结果显示，在衰弱老年人中，高血压患病率高达67.8%，显著高于健康老年人中的高血压患病率（49.8%）［4］。巴西学者APRAHAMIAN等［5］采用衰弱评估量表（FRAIL量表）对619名门诊老年患者进行的调查结果显示，衰弱患者的高血压患病率为83%，高于健康组的51.7%。以上研究表明，在老年衰弱患者中高血压发病率高于普通老年人。同时，在老年高血压患者中衰弱的检出率也较高。MA等［3］采用老年综合评估衰弱指数对5 844名老年患者进行衰弱状态评估，高血压患者中的衰弱患病率为13.8%，高于正常对照组的7.4%。陈雨萍等［6］采用FRAIL量表对社区304名老年高血压患者进行衰弱筛查，结果显示，衰弱患病率高达38.1%。由此说明，老年高血压与衰弱的发生密切相关，衰弱会导致老年人高血压发病风险上升，老年高血压患者相较于普通人更易发生衰弱。此外，由于衰弱的定义及评估方法尚无金标准，采用不同衰弱评估工具所得出的衰弱发生率存在较大差异，为4.0%～59.1%［7］，因此关于衰弱的标准化评估工具有待于进一步研究。

2 老年高血压相关性衰弱的发病机制

衰弱是高血压发病的重要危险因素，众多研究表明，高血压相关性衰弱的疾病进展较为复杂，可能与机体炎性反应、氧化应激反应、胰岛素抵抗及激素代谢紊乱等因素相关。

2.1 炎性反应 高血压的发病与血管内的炎性反应相关，在其疾病进展中，血管内的炎性反应参与血管重塑过程，损害覆盖在血管内表面的内皮细胞，减少其激活、生成和释放多种活性物质，从而降低其对于心血管的调节能力，加速高血压的疾病进程，此外，年龄增长及血管内的微炎性反应作为心血管疾患的危险因素会通过释放多种炎性因子，影响血管的内皮细胞功能及血管弹性和结构，从而升高血压。研究表明，高血压患者体内存在多种过表达和活化的炎性因子，包括白介素1（interleukin-1，IL-1）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、白介素8（interlrukin-8，IL-8）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）等［8］，其中，IL-6是典型的促炎因子，在引发炎性反应的级联激活中发挥重要作用。也有研究表明，微小RNA（microRNA，miRNAs）可以作为IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α等炎性相关因子的调控拟靶点，其表达水平的上升将促进多种骨骼肌促炎细胞因子表达下降［9］。因此，通过上调miRNAs水平可以改善骨骼肌中促炎细胞因子的过表达及与衰老相关的骨骼肌炎症，进而缓解衰弱状态。杨涛等［10］在关于衰弱患者体内炎性因子水平的研究中证实，衰弱与炎性因子IL-6、可溶性细胞间黏附因子1及血清同型半胱氨酸的血清水平呈线性正相关，这些炎性因子通过影响肌肉骨骼代谢，损害内分泌系统，进而引发衰弱，这提示高血压进程中的炎性反应也是促进衰弱发生的重要机制之一。因此，控制机体炎性反应可能会减缓高血压相关性衰弱的进程。

2.2 氧化应激反应 机体氧化与抗氧化间的平衡被打破，氧化剂占据优势时会引发氧化应激损伤，损害机体组织及细胞［11］，其中，过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactlvator-1α，PGC-1α）是重要的活化因子，主要分布在能量代谢较高的组织中，如骨骼肌、肝脏等。PGC-1α能够调节线粒体代谢，影响机体氧化应激程度，在动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病的发展进程中发挥关键作用［12］。此外，PGC-1α可能与衰老、衰弱存在关联。PGC-1α过度表达时影响线粒体正常的能量代谢，抑制由叉头转录因子O3（forkhead box transcription factor O3，FOXO3）介导的泛素-蛋白酶体系统过度激活，减少萎缩素第一型基因（atrogin-1）和肌环指蛋白1（muscle ring finger-containing protein 1，MuRF1）的异常降解，进而调节机体体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，减少骨骼肌质量丢失及预防骨骼肌衰老［13］。而衰老可降低PGC-1α的活性，引发与增龄密切相关的骨骼肌萎缩，从而促发衰弱［14］。随着年龄增长，氧化剂水平升高，抗氧化剂活性、水平降低，氧化应激反应可能在老年高血压患者中表现更显著。究其原因可能与机体发生氧化损伤，氧化还原状态失衡，导致体内ROS过度累积有关。ROS在机体正常的生理活动中发挥重要介导作用，病理状态下ROS介导的机体氧化还原平衡失调，当氧化损伤程度过高，超过抗氧化系统自净能力时，造成体内ROS过度累积，引起线粒体功能障碍，损伤体内DNA、蛋白质及脂质的功能，从而引发血管内皮功能紊乱，导致血管损伤，促发高血压。也有研究表明，在衰老过程中，各种因素导致机体发生氧化应激反应后，过度累积的ROS可能通过调控多种信号通路，一方面打破肌肉蛋白稳态，损害肌卫星细胞功能，降低肌肉含量；另一方面通过造成神经肌肉接头、兴奋-收缩耦联功能障碍，使肌肉质量、力量及功能下降，导致肌少症发生［15］。骨骼肌肌量及肌力的下降导致的肌少症是引发衰弱的重要驱动因素，加速了衰弱进程［16］。此外，氧化应激可增加细胞内钙离子浓度促进蛋白酶体活性以加速骨骼肌分解，引起骨骼肌功能障碍，进而加速衰弱的发生、发展［17］。由此，氧化应激反应是高血压与衰弱的共同作用机制，高血压患者体内的氧化应激反应可能加速了衰弱的进展。

2.3 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗指机体外周组织对胰岛素的敏感性下降，导致胰岛素生物效能下降。一方面，胰岛素抵抗通过增加肾脏对钠的重吸收、加速血管平滑肌细胞增殖、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统及机体交感神经系统等多种途径诱发高血压［18］；另一方面，胰岛素抵抗会改变不同类型的肌纤维含量，导致肌内脂肪浸润，影响正常的骨骼肌功能［19］。衰弱与骨骼肌质量减少呈正相关，这提示胰岛素抵抗可能通过对于骨骼肌的影响成为诱发衰弱的重要原因。研究表明，胰岛素抵抗会影响胰岛细胞的分泌功能，降低胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平，减少蛋白质生成，降低蛋白质含量，弱化其促进肌肉生长的作用；同时，胰岛素抵抗可抑制骨骼肌细胞摄取葡萄糖，引起肌肉收缩功能障碍，导致骨骼肌含量降低，进而促发衰弱［20］。此外，胰岛素抵抗的发生与年龄增长呈正相关，这提示胰岛素抵抗现象可能在高血压合并衰弱的老年患者中影响更显著。因此，在改善老年高血压患者的衰弱状况时，也应该兼顾胰岛素抵抗现象。

2.4 激素代谢紊乱 激素水平与高血压密切相关。研究表明，绝经后女性体内雌激素水平显著下降，且与收缩压、舒张压呈负相关，此外，绝经后女性高血压患病率的增长速度明显高于男性，这可能与绝经后女性体内的激素分泌特点发生改变有关系［21］。一方面，绝经后女性雌激素水平下降，弱化了其降压效果；另一方面，由于雌激素缺乏，体内弹性蛋白含量降低及动脉中胶原蛋白过度沉积，加速了管壁重塑过程，加重了动脉僵硬程度，导致绝经后女性高血压发生率增高［22］。同时，血管舒张功能障碍是衰老的重要生物学标志，雌激素分泌不足将导致大动脉顺应性降低及内皮依赖性血管舒张功能障碍，这可能成为加速老年女性高血压患者衰弱进程的关键因素［23］。现有研究发现，雌二醇、游离睾酮以及脱氢表雄酮是影响衰弱的主要性激素。CARCAILLON等［24］认为雌二醇水平的升高与绝经后女性衰弱的发生存在相关性。脱氢表雄酮能够有效调节骨代谢，改善衰弱患者的体力和认知功能，脱氢表雄酮缺乏会加重衰弱引发的机体功能退化。此外，研究表明，IGF-1、甲状旁腺激素及维生素D通过影响机体的肌肉及骨骼系统，进而影响衰弱进程；握力下降、体能衰退及跌倒的发生是衰弱的危险因素，而IGF-1水平在握力下降、体能衰退的人群中水平低于正常，且进一步研究已经表明，IGF-1水平与衰弱进程相关［25］，高水平甲状旁腺激素与跌倒风险独立相关，有加重衰弱的风险。由此可见，激素水平不仅影响血压变化，其在衰弱的进程中也通过多种途径发挥作用，其在高血压相关性衰弱中的具体作用机制仍需进一步探究。

3 运动干预对老年高血压相关性衰弱的作用机制

多个指南及共识指出，运动干预是预防和延缓衰弱进程的重要手段［26-27］。长期规律的运动锻炼有助于降低血压，改善衰弱状态，但是，目前关于高血压相关性衰弱的运动干预研究相对较少，运动改善高血压相关性衰弱的作用机制有待于进一步探索。

3.1 运动可通过调控miRNAs以改善机体炎性反应陈琼等［28］选取60例老年男性高血压患者，对其进行为期16周的有氧运动，结果显示，有氧运动可以有效抑制甚至逆转体内炎性因子的过表达状态，这提示运动通过抗炎作用能够防治高血压。此外，运动有望通过调节体内miRNAs水平，以改善体内的炎性反应，进而影响机体的衰弱状态。miRNAs是一种内源性单链非编码RNA，其与靶基因mRNA 3'端非编码区配对，抑制靶基因翻译，加速降解靶基因，以调节器官分化、增殖及代谢，在运动所引发的代谢过程中发挥至关重要的调节作用［29］。MERCKEN 等［9］研究显示，miRNAs在老年恒河猴骨骼肌中的表达水平与年轻恒河猴相比存在较大差异，在老年恒河猴骨骼肌中，miR-181a和miR-181b水平显著降低。SAFDAR等［30］对小鼠进行长达90 min的急性跑台运动干预后测定其股直肌内miR-181水平，发现miR-181水平明显上升，这说明运动也许可以通过增加小鼠体内的miR-181水平，从而改善其体内的炎性因子水平，进而改善衰弱。此外，miR-1、miR-146a、miR-185等可作为衰弱标志物，其水平变化会影响衰弱进程。但是，目前关于运动是否可以通过调节miRNAs来改善老年高血压患者体内的炎性因子水平，进而影响其衰弱状态有待进一步研究。

3.2 运动可通过诱导激活抗氧化酶以改善机体氧化应激反应 运动可以通过影响机体的氧化应激水平，进而影响骨骼肌衰老进程，以调控衰弱。研究显示，运动可诱导激活更多的抗氧化酶，下调衰老骨骼肌的ROS水平及改善肌卫星细胞功能，从而调控骨骼肌的衰老过程及缓解微环境中的氧化应激反应［31］。PGC-1α是氧化应激反应与内皮功能障碍之间的重要纽带，可调节抗氧化因子水平，缓解氧化应激程度，改善内皮依赖性血管舒张功能障碍，有助于维持血管壁的完整性，这表明通过调控PGC-1α水平，有助于改善机体氧化应激反应，对高血压等心血管病的进程有重要意义。此外，还可通过调节PGC-1α的表达状态改善机体的ROS水平，缓解氧化应激反应对机体造成的损伤，从而影响衰弱进程。研究显示，运动可促进老年小鼠骨骼肌应激诱导蛋白Sestrin2（SESN2）的表达，激活PGC-1α蛋白，以维持机体氧化还原平衡并提高骨骼肌质量［32-33］。冯丽丽等［34］指出，抗阻运动、有氧运动等运动方式能够抑制心肌梗死小鼠骨骼肌细胞的氧化应激反应，抑制骨骼肌质量减少，其潜在机制为运动激活SESN2/PGC-1α通路。但是基于现有的研究，关于是否可以通过激活SESN2/PGC-1α蛋白通路改善机体骨骼肌质量及氧化应激损伤，进而改善高血压相关性衰弱的研究相对缺乏，有待于进一步探索。

3.3 运动可提高IGF-1水平以改善机体胰岛素抵抗骨骼肌是衰弱诱发胰岛素抵抗的关键部位，提高老年患者的骨骼肌功能，改善其胰岛素敏感性成为预防衰弱的关键。运动干预可以刺激骨骼肌细胞分泌IGF-1，从而缓解骨骼肌减少症的发生［35］。研究表明，耐力运动与力量训练均可提高老年人群的IGF-1水平，运动可通过增加老年人体内IGF-1水平，激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路，降低骨骼肌细胞凋亡［36］。此外，当运动结合蛋白质补充时，老年人的骨骼肌细胞合成代谢升高，能有效预防衰老所致的骨骼肌减少症。研究显示，对补充蛋白质的小鼠进行运动干预后，IGF-1/AKT/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号转导通路激活，叉头转录因子FOXO3/肌肉萎缩蛋白通路受抑制，加速小鼠骨骼肌的合成代谢率，降低其蛋白质泛素化降解，从而调控骨骼肌细胞自噬过程，减缓骨骼肌减少症的进程，这也提示运动干预或许可以通过调控IGF-1介导的通路改善机体胰岛素抵抗，以改善骨骼肌功能，进而影响衰弱［37-38］。国外研究显示，抗阻运动也可以通过激活老龄小鼠的IGF-1/mTOR/P70核糖体蛋白S6激酶通路，提高葡萄糖转运体-4水平，使骨骼肌细胞蛋白质含量升高，加速肌糖原代谢效率，进而提高老年小鼠骨骼肌质量［39］。综上所述，耐力运动、抗阻运动等运动干预形式可以通过多种途径刺激骨骼肌细胞分泌IGF-1，调节衰老进程中的胰岛素抵抗，以发挥改善骨骼肌功能的效应，进而调控衰弱。此外，胰岛素抵抗是衰老性疾病的危险因素，如高血压、动脉粥样硬化等［40］。研究证实，运动可促进高血压大鼠体内的IGF-1水平上升，激活PI3K/一氧化氮合酶通路，增加一氧化氮的生物利用度，从而改善高血压功能［41］。由此可得，运动有望在改善高血压与衰弱等衰老相关性疾病的胰岛素抵抗过程中发挥重要作用。

3.4 运动可通过调节激素水平改善激素代谢紊乱 衰弱与体内激素水平明显相关，运动干预可以调节体内激素水平，以改善衰弱状态。睾酮具有保护心血管的作用，提高睾酮水平可有效延缓衰弱，并对高血压相关性心血管疾病产生积极影响。SGRO等［42］研究显示，30 min/次强度运动及高强度运动两种运动方式均可显著提高健康男性睾酮水平。HA等［43］对老年女性进行为期12周、3次/周的有氧与无氧运动结合训练，运动强度范围从心率储备的40%逐渐增加至70%，结果表明，血清中雌二醇水平升高。NOSALSKI等［44］研究显示，对去卵巢大鼠进行为期8周的跑台训练（6 d/周，1 h/d，25 m/min）可增加其肌肉中雌二醇含量。以上研究表明，运动可以调节体内睾酮、雌二醇等激素水平，但是关于运动如何改善激素水平以缓解衰弱的具体作用机制类研究尚为缺乏，有待进一步探究。

4 小结

综上所述，衰弱与高血压常在老年人群中并存，且衰弱会对老年高血压患者的预后产生严重不良影响。高血压相关性衰弱的发病机制可能与炎性反应、氧化应激反应、胰岛素抵抗、激素代谢紊乱等因素相关。运动干预作为改善老年高血压相关性衰弱的重要干预手段，可以通过改善患者体内的炎性反应，减轻氧化应激反应所致的损伤及调节机体胰岛素抵抗水平和激素水平等多种途径以影响高血压相关性衰弱进程。但是，目前关于高血压相关性衰弱的运动作用机制类研究仍然缺乏，而且不同类型的运动干预形式对机体的作用机制也存在一定差异性，未来可以进一步探讨不同的运动干预形式对高血压相关性衰弱的作用靶点及干预效果的差异，以期为高血压相关性衰弱的预防和改善提供新思路。

作者贡献：刘雅萌、阳晓丽、张彩虹进行文章的构思与设计；刘雅萌进行文献及资料的检索、收集与整理，并撰写论文；阳晓丽进行论文的修订；阳晓丽、张彩虹负责文章的质量控制及审校；张彩虹对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。