从肾虚血瘀论治多发性骨髓瘤周围神经病变

赵媛媛 刘朝霞

（1.山东中医药大学硕士研究生2019 级，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院血液科，山东 济南 250014）

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性疾病，常见于中老年人，目前仍为不可治愈性疾病，现居血液系统恶性肿瘤第2 位[1]。多发性骨髓瘤周围神经病变（Multiple myeloma peripheral neuropathy，MMPN）是MM患者常见且重要的并发症之一，患病率高达60%，由疾病本身和药物治疗引起，包括感觉神经、运动神经及自主神经的损伤、炎症或变性[2]。MMPN的发生使患者治疗依从性降低，临床常通过调整药物甚至是停药来改善，这严重影响了患者的生活质量及临床疗效。因此，减少或延缓MMPN的发生和发展至关重要。目前尚缺乏治疗MMPN的有效手段，临床上主要采用营养神经类药物、止痛药防治MMPN，但效果往往不理想。近年来临床应用中医药来防治MMPN取得良好的效果[3-5]，中医药在治疗MMPN方面具有一定优势。

1 对多发性骨髓瘤周围神经病变的认识

我国古代中医文献中并没有“多发性骨髓瘤”之名，后世中医学者结合MM的临床表现，将其归于中医学“骨痹”“骨蚀”等范畴[6]。《素问·长刺节论》云：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹”。《灵枢·刺节真邪》又云：“邪气者，虚风之贼伤人也，其中人也深，不能自去……内搏于骨则为骨痹……内伤骨为骨蚀”。MM病位在肾及骨髓，发病主要与先天禀赋不足或后天失于调养、劳倦内伤、外感六淫之邪等相关。MM发病与肾虚毒蕴血瘀密切相关，肾精亏虚，经脉筋骨失于滋养；正气亏虚，行血无力，则血停于内生瘀，气血运行不畅，痹阻经脉则发为病。在古代中医文献中亦无MMPN确切病名的记载，根据该病四肢麻木疼痛及感觉异常、感觉减退等临床表现，可将本病归于中医学“痹证”“血痹”“麻木不仁”“痿证”等范畴。

“痹”一名最早见于《黄帝内经》，《素问·痹论》云：“风寒湿三气杂至，合而为痹”，《灵枢·九针论》云：“邪入于阳则为狂，邪入于阴，则为血痹”。基于此，汉代张仲景在《金匮要略》中提出“血痹”之名，并详细指出了“血痹”的成因及临床表现等。仲景指出“血痹”的病位在四肢血络，责之于形盛体弱、卫表不足，临床表现为局部肢体麻木胀痛，故宜采用益气温阳、行血通痹之法，并创制所治专方黄芪桂枝五物汤，此方具有显著的临床疗效，至今仍广泛应用于临床。

“麻木”为肌肤感觉障碍，始见于《普济本事方》和《圣济总录》，《素问病机气宜保命集》也较早载有“麻木”之名，《杂病源流犀烛·麻木源流》云：“麻，非痒非痛，肌肉之内，如千万孑虫乱行……木，不痒不痛……掐之不觉，有如木之厚”，指出麻木的特点。李用粹《证治汇补》中讲到：“荣血虚则不仁，卫气虚则不用，不用不仁即麻木之类欤”。进一步指出“麻木”为营卫之气涩而不行，经络凝滞所致。“不仁”首见于《黄帝内经》，《素问·逆调论》云：“荣气虚则不仁，卫气虚则不用，荣卫俱虚，则不仁且不用”，指出“不仁”的基本病机为荣卫失调。《素问·痹论》云：“其不痛、不仁者，病久入深，荣卫之涩，经络时疏，故不通，皮肤不营，故为不仁”，《素问·气穴论》云：“荣卫不居，卷肉缩筋，肋肘不得伸，内为骨痹，外为不仁”，则进一步指出营卫之气失司，涩而不行，皮肤肌肉失于濡养，则内发为骨痹，外发为不仁。“麻木不仁”皆由营卫之气亏虚，皮肤肌肉失于滋养所致。张仲景还提出气虚、血瘀、寒邪等诸多因素与“麻木不仁”的发生发展密切相关。基于此，后世医家多从扶正祛邪以疏通经脉气血方面论治“麻木不仁”。

《《素问·痿论》中提出其与五脏以及病情的深浅轻重存在关系，同时还提出“治痿独取阳明”的原则。朱丹溪所主张的“泻南补北”之法对后世影响颇深。明清之后对“痿证”的辨证论治逐渐完善。《景岳全书·痿论》指出痿证并非都是阴虚火旺所致，认为“元气败伤则精虚不能灌溉，血虚不能营养者，亦不少矣……故当酌寒热之浅深，审虚实之缓急，以施治疗，庶得治痿之全”。王清任《医林改错》中创制了以补气活血通络为原则的补阳还五汤，用以治疗上下肢痿软，丰富了临床诊疗思路。张锡纯提出“血和则经脉流行”，主张从活血化瘀方面治疗“痿证”，皆为后世治疗提供思路。

2 肾虚血瘀与多发性骨髓瘤周围神经病变

现代中医学家在借鉴古人的基础上结合了现代医学研究，认为MMPN发病责之于正气亏虚和外邪侵入。笔者导师刘朝霞教授认为MM发病根本原因是“肾精亏虚，瘀毒互结”，化疗药物包括新型靶向药物皆为细胞毒性药物，善攻伐人体正气，使脏腑气血阴阳亏虚，无力推动荣卫之气濡养机体，不荣则痛；正气亏虚则使诸邪易侵犯并瘀阻于经络，不通则痛。从而使患者出现疼痛、麻木、感觉减退等诸多临床表现。精化气，肾精所化生的肾气为一身之本，更易受细胞毒药物的攻伐而导致肾精亏损、气阴耗伤，故而MMPN患者更易出现精气亏虚之象，如麻木或屈伸不利、神疲乏力等。肾精气亏虚，则正气不足御外而邪毒易侵，导致以“瘀”为主的病理产物形成，瘀血痹阻经络则发为病。故MMPN患者多由肾虚血瘀而起，治疗当以补肾益精、活血化瘀。基于此制定了治疗MMPN的基础方——益肾活血方：黄芪30 g，党参15 g，杜仲15 g，桑寄生12 g，续断15 g，丹参15 g，鸡血藤20 g，炒白芍30 g，当归15 g，白花蛇舌草15 g，甘草6 g。

方中黄芪味甘，微温，长于补气，能补气以生血、行血，补气以通痹；党参味甘，性平，能够养血生津，助黄芪补益气血之效；杜仲味甘，性温，“主腰脊痛，补中，益精气，坚筋骨，强志”，善补肝肾，强筋健骨。三药协同为君药，共奏补益肝肾、益气养血之功。桑寄生、续断能补肝肾、强筋骨，且续断味苦、辛，性微温，其辛以行散，温以通脉，能补而不滞，通行血脉而增强活血化瘀之效；丹参为活血化瘀要药，能活血止痛、祛瘀生新；鸡血藤味苦、甘，性温，“统治百病，能生血，和血……破血，通气孔，走五脏，宣筋络”，既能够活血通络止痛又能养血荣筋；当归味甘、辛，性温，质润，长于补血，辛行温通，为活血行瘀之良药，能补血活血。以上诸药助君药补肾益精并祛瘀生血，为臣药。白芍味苦、酸，性微寒，炒制后药性更加温和，能养血柔肝而止痛；白花蛇舌草善清热解毒、活血止痛。二者共为佐药。甘草调和诸药为使。以上诸药合用，共同达到补肾益精、活血化瘀的目的，改善MMPN患者的病情。

3 验案举隅

患者刘某，男，62 岁。2019 年4 月无明显诱因出现腰背部疼痛、活动受限，行保守治疗后症状未见明显好转，后经进一步辅助检查诊断为MM（κ 型，DS 分期ⅢB期，I SS 分期Ⅲ期）。排除化疗禁忌后，6 月29日起予PCD（硼替佐米+异环磷酰胺+地塞米松）方案化疗3 周期。为求进一步治疗，患者10 月10 日再次就诊于山东中医药大学附属医院，初入院时患者四肢疼痛麻木，痛甚时影响睡眠，疼痛数字评价量表（NRS）评分[7]为6 分（中度疼痛），双足自觉发凉，皮温正常，无头晕头痛，无恶心呕吐，无腹胀腹痛，纳可，小便调，大便欠成形，舌质黯、苔白，脉沉细。10 月12 日行肌电图检查示上下肢周围神经轻度损害（累及感觉及运动纤维），诊断为周围神经病变2 级。治疗以自拟方益肾活血方加味：黄芪30 g，党参15 g，杜仲15 g，桑寄生12 g，续断15 g，丹参15 g，鸡血藤20 g，炒白芍30 g，当归15 g，白花蛇舌草15 g，桂枝12 g，首乌藤15 g，甘草6 g。水煎400 mL，每日1 剂，分早晚2 次温服，每次200 mL并配合应用甲钴胺注射液静脉滴注。患者服药7 d 后，自觉双足发凉症状减轻，四肢疼痛有所缓解，但四肢麻木未见明显改善，睡眠质量较前有所改善。治疗20 d 后，患者四肢麻痛症状明显改善，双足无发凉不适，夜寐可，大便质稀，生活质量显著提高，NCI-CTC AE 4.0 分级为1 级，NRS评分为2 分（轻度疼痛），调整中药去何首乌藤，改当归为12 g，加葛根30 g，煎服方法同前。患者周围神经病变考虑与硼替佐米不良反应及原发病相关，11 月3 日与患者及家属沟通后更换为RCD（利妥昔单搞+环磷酰胺+地塞米松）方案继续化疗。

按语：患者为老年男性，素体亏虚，以肾虚为主。肾为先天之本，肾精亏虚，气血生化乏源，气虚则血行推动无力而成瘀。肾气为人一身之本，最易受化疗药物影响，患者多次应用以硼替佐米为基础的方案化疗，气阴耗伤，患者本肾气亏虚，再遇化疗之大毒，气血峻伤，毒邪留滞，皮肉筋脉失荣、瘀血阻络不通而致肢端麻木疼痛、双足觉凉。根据患者主要临床表现，辨其为肾虚血瘀证，治当补肾益精、活血化瘀，在益肾活血方基础上加桂枝温阳通脉，同时又可与续断共同宣导丹参、当归、鸡血藤以加强化瘀止痛之功，何首乌藤养血安神通络。服药20 d 后，患者周围神经病变症状明显改善，睡眠质量改善，去何首乌藤，但患者大便质稀，调整当归剂量，减轻其润肠之效，加用葛根升阳止泻同时通经活络。患者肾虚血瘀发为MM，加之化疗药物攻伐，肾虚血瘀愈剧，故“补肾益精、活血化瘀”可贯穿患者治疗始终。

4 小结

多发性骨髓瘤为不可治愈性的血液系统恶性肿瘤，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等化疗药物的应用显著提高了患者的缓解率，延长了生存期，但其导致的周围神经病变在一定程度上阻碍了这些药物的临床应用，并降低了患者生活质量。刘朝霞教授从肾虚血瘀方面论治MMPN，予以益肾活血方，疗效颇佳，为临床治疗提供思路，但此方具体机制尚不明确，有待进一步研究。