中药缓控释制剂研究进展*

2023-01-22 04:12李伟铭徐保利王培辉
中国中医药现代远程教育 2023年1期
关键词:释药剂型骨架

李伟铭 于 强 徐保利 王培辉 姜 黎 赵 森

(大连大学附属中山医院药剂科,辽宁 大连 116001)

缓控释制剂是指药物进入人体后能缓慢溶解并在体内保持血药浓度相对稳定的一种剂型。缓控释制剂以其给药次数少、作用时间长、生物利用度高、释药稳定、不良作用小等优势,成为现代药物制剂研究的热点[1]。中药制剂是我国制剂的优势所在,同时由于其有效组分复杂,制备工艺繁琐,也是制剂的难点所在。随着研究者对缓释制剂相关领域认知的深入,如何将缓控释技术应用于成分复杂的中药,研制出临床效果稳定的中药缓控释制剂,逐渐成为临床关注的重点。本文结合目前中药缓控释制剂的研究概况,对中药缓控释制剂的历史沿革、剂型分类、释药原理、制备方法及临床应用人群进行综述,以期对中药缓控释制剂深入研究和推广应用提供参考。

1 历史沿革

60 年代初美国SKF 公司技术人员受蛋糕上装饰颗粒的启发,开始了缓释制剂的研究。90 年代以后,缓控释制剂的研究越来越完善,已经由最初的以缓释片剂、颗粒剂为主的定速释药系统逐步转化为以纳米粒、微囊、脂质体等新剂型为主的并将定速、定位、定时三大释药系统融为一体的更符合人体生命节律的全新制剂[2]。目前,在国外上市的缓释控释制剂已达200 余种[3]。

缓控释制剂在我国可以说历史悠久。在中医药学历史上,很早就出现了缓控释制剂的雏形-丸剂和膏剂,所谓“丸者缓也,舒缓而治之”。但是我国现代缓控释制剂的研究起步比较晚,至今只有30 多年的历史[1],基础相对薄弱,许多方面依然与国外存在一定的差距。

2 分类及释药原理

根据释药特点可将中药缓控释制剂分为:定速、定位和定时三大释药系统[4]。

2.1 定速释药系统 定速释药系统类缓控释是指药物以零级或接近零级释放的一类制剂[5]。该类药物能较长时间保持血药浓度的相对稳定,在减少患者服药次数的同时也增加了服药的顺应性。目前已投入临床和正在研发的缓控释制剂大多属于这种类型。主要包括骨架型、膜控型和固体分散体型。

2.1.1 骨架型 骨架缓控释技术是指药物和一种或多种骨架材料通过压制或融合等技术制成的缓控释制剂[3]。其释药原理主要是溶出、溶蚀和扩散。释药速度可以通过骨架材料、压片的结构或形状来调整。根据骨架材料的不同可将其分为不溶性骨架片、亲水凝胶骨架片和蜡质骨架片。亲水凝胶骨架片是以亲水凝胶作为骨架材料的,当其在体内遇到胃液后膨胀形成凝胶屏障,药物也随之释放。其骨架能够完全溶解,生物利用度高,制备工艺简单,辅料价格也比较低廉,在骨架型缓控释制剂中应用最广泛,如蛇床子素包合物凝胶骨架片[6]、山楂叶总黄酮生物溶蚀性骨架型缓释片[7]。

2.1.2 膜控型 膜控型缓控释制剂是指将药物进行缓控释包衣后形成的一种制剂[8]。主要包括不溶型和渗透泵型。不溶型制剂是指在药物外包裹不溶性高分子缓控释材料而制成的药物制剂,属于通过扩散机制释药,如葛根素包合物膜控控释片[9]、磷酸川芎嗪膜控骨架缓释片[10]。渗透泵制剂的内部通常为可溶性药物,外面包裹不溶性纤维素、推动剂和渗透压活性物质制成的半透膜,膜上有激光打的小孔。制剂进入体内后,体液从小孔进入其内部,由于内外渗透压的不同使药物不断被释放[11]。相对于不溶性膜控缓控释制剂,渗透泵型膜控缓控释制剂适用的药物更多,生产工艺也更为成熟,如黄芩素包合物单层渗透泵片[12]、马钱子碱双层渗透泵控释片[13]。

2.1.3 固体分散体型 固体分散体是指药物以胶体、微粒或无定形形态均匀分布在某一固态载体中所形成的分散体系。固体分散体的制备能够增加难溶性药物的比表面积及其溶解度,从而提高治疗效果。其释药原理主要包括药物控制溶出原理和载体控制溶出原理[14]。根据载体的不同,可分为水溶性载体型、水不溶性载体型和肠溶性载体型。固体分散体可直接应用,也可作为缓控释制剂的中间体再制成其他剂型,如山楂叶总黄酮缓释胶囊[15]、厚朴乙醇提取物固体分散体[16]。

2.2 定位释药系统 定位释放给药系统是指能在身体特定部位释放或延长滞留时间从而加强局部治疗作用的一类制剂[15]。此类制剂既避免了药物在不适宜部位释放而产生不良作用,又可让药物在指定部位释放而提高疗效。根据药物在体内释药部位的不同可分为胃滞留释药系统和肠定位释药系统。

2.2.1 胃内滞留释药物系统类 胃内滞留释药物系统类缓控释制剂是指在胃内能长时间停留并释放,起到局部或全身治疗作用的一类制剂[17]。这种定位释放的治疗作用主要是通过药物包裹不同包衣材料来实现的。根据释药原理的不同主要可分为胃内漂浮型、胃内膨胀型和生物粘附型。目前治疗胃部疾病的缓控释制剂大多制作成该种剂型。如:五味子总木脂素胃漂浮片[18]、姜黄素生物粘附微球[19]。

2.2.2 肠定位释药系统类 肠定位释药系统类缓控释制剂是指药物不在上消化道释放而是运送到回肠、盲肠部位以后释放,从而起到局部或全身治疗效果的一类制剂[20]。结肠部位具有转运时间长,对渗透促进剂有高响应等优点[21],以此为基础的肠定位释药系统有许多优势:提高结肠部位药物浓度,有利于结肠疾病的治疗;使药物不受胃酸破坏或胰酶代谢;有利于多肽、蛋白质等大分子药物的吸收。其主要通过时滞效应、结肠中的酶或细菌降解、胃肠道pH差异和结肠压力来控制药物在肠内定位释放[22],如大黄结肠靶向微丸[23]。

2.3 定时释药系统 该释药系统与零级释药系统的控释制剂不同,其目的不是维持血浓药度的稳定,而是根据人体生物节律变化的特点,按临床治疗需要定时单次或多次释放药物的一种剂型,又称为“脉冲释药系统”[24]。人体在24 h 内的生理和生化状态有着极大的变化,特别是在患病情况下节律的变化可能更大。脉冲制剂的出现可以根据这些疾病的节律适时适量给药。有文献[25]报道治疗高血压病、哮喘、胃病等需要根据时间调整给药剂量的疾病已经开始采用该种剂型,如:杜仲漂浮型脉冲释药片。

3 小结与展望

近些年来,随着研究者对缓释制剂相关领域研究的深入以及制剂新辅料和新设备的广泛应用,缓控释制剂被越来越广泛地应用到临床中。通过大量文献的查阅,发现目前缓控释制剂的研究现状仍然存在一些值得我们思考的问题。

缓控释制剂具有的优势和价值:(1)将治疗慢性疾病的药物制成缓控释制剂后可以减少服药次数。(2)能够保持释药速度相对稳定,减小血药浓度的波动。(3)定时释药系统和定位释药系统的药物可以针对疾病的特点实现更精准的治疗,提高生物利用度,减少不良作用。(4)在生产成本方面,虽然缓控释制剂的生产成本会略高于普通制剂,但是由于给药频率减少,也能在一定程度上节约用药成本,减轻患者经济负担。临床上,成人用中药缓释和控释的药物一般是治疗心血管疾病、糖尿病、慢性疼痛类疾病、呼吸系统疾病和消化系统疾病。心血管等慢性疾病应用缓控释制剂后能减少用药次数,提高患者用药的依从性,降低不良作用;呼吸系统等发作具有节律性的疾病,则更适合应用定时释药系统的药物。儿童胃肠道发育尚未成熟易引起呕吐,且服药时抵触情绪比较大,口服液体缓控释制剂的应用能给临床治疗提供很多方便。

目前临床应用的缓控释制剂主要有片剂、胶囊或包衣制剂、微丸及脂质体制剂、口服液体、透皮吸收、注射型缓控释制剂6 种。(1)缓控释片剂是临床应用最多的剂型。其传统制备方法主要有粉末直接压片、喷雾制粒压片法;新型制备方法有环糊精包合技术和熔融挤出技术。新型制备方法不仅可以减少易溶药物的突释,还可以促进难溶药物的释放,使更多的药物能够制备成缓控释制剂[26]。已经上市的正清风痛宁缓释片、雷公藤双层片均属于该种剂型。(2)缓控释包衣或胶囊壳可以防止药物受到光照、空气、水分的影响而破坏疗效,还可以掩盖药物不良气味,提高服药顺应性。目前主要的薄膜包衣方法有包衣锅滚转包衣法和流化床包衣法。包衣锅滚转包衣法的设备价格低廉,操作简单,但干燥效率低,质量不可控因素较多。与包衣锅滚转法相比,流化床包衣法既提高了干燥效率,也降低了包衣的厚度,并且使包衣层更为均匀[27]。(3)缓控释微丸及脂质体制剂除了可以发挥缓控释作用,还有提高疗效、降低毒副作用、将液态药物固态化、便于储存等诸多优点。其制备方法主要有包衣锅滚制法、挤压制粒-滚圆法、流化床制丸法、熔融法。其中挤压制粒-滚圆法生产效率高、药物质量稳定,对生产设备的要求也不高,是缓释微丸生产中应用最广泛的生产方法[28]。(4)口服液体缓控释制剂主要包括混悬剂和复合乳剂,其中混悬液在临床中应用较多。该种制剂以液体制剂为载体,分散度大,生物利用度高,易于吞咽。传统混悬液的制备方法主要有分散法和凝聚法2 种;新型混悬剂制备方法主要有高压均质法、介质研磨法、沉淀法[29]。这些新的生产方法既在一定程度上解决了制剂的物理稳定性及释药速度问题,也提高了溶解度。(5)透皮吸收类制剂能够避免肝脏首过效应,减少药物对胃肠的刺激性。其制备大多在中药外用制剂制备工艺基础上添加适宜的基质和透皮促进剂,从而增加有效成分的溶出,控制药物释放速度[30]。(6)注射型缓控释制剂一般是通过局部注射达到缓控释目的,也有少部分通过静脉注射给药。局部治疗的注射型缓控释制剂可直接注射在患病部位,减少全身循环带来的不良作用并且吸收迅速,生物利用度高。主要用于治疗一些激素依赖性疾病,如前列腺癌、乳腺癌等[31]。该种剂型在化学药物的研究文献中已经有所报道,由于中药化学成分比较复杂,目前涉及的研究还比较少。

缓控释剂型的研究还不够完善,比如现在对缓控释制剂生物利用度研究,主要是针对空腹时的生物利用度,而忽略了进食对其生物利用度影响。由于进食后会使胃肠的排空速度以及pH值等内环境发生变化,所以餐后生物利用度也是应该考察的指标之一。另外,目前研制的缓控释制剂虽然可以较长时间保持血药浓度稳定,但同时也使其很难灵活调整剂量。首先,在研发的过程中可以通过开发同种药品不同载药剂量的缓控释制剂来解决这一问题。从小剂量开始服用,灵活变换给药量。其次,单一释药机制的剂型很难满足临床需要,常造成血药浓度较大的波动,增加不良反应发生的几率。混合释药机制的缓控释制剂相比单一释药机制的缓控释制剂,有释药速度更平稳、不良作用更小的特点。比如混合骨架缓控释制剂、固体分散体结肠定位缓控释制剂等。但由于其释药机制更加复杂,需要研究者投入更多的时间和精力来完善制剂工艺,以确保药物能更加精确的释放。再次,由于缓控释制剂新品种研发周期相对短,回报率又较高,出现了研究过热的情况。许多不适合制成缓控释制剂的品种,如半衰期过长或过短的、首过作用强的、易成瘾药物以及不良作用较大的抗生素也越来越多地在临床出现。虽然缓控释制剂无论在生产还是临床应用方面都有许多优势,也并不意味着可以不加控制地随意研发新品种。为了能最大限度地促进合理用药,减少毒副作用,研究者在新品种开发前应尽可能地充分调研,慎重选择品种。最后,缓控释制剂在临床应用越来越广泛,一些不正确的使用方法也随之出现。比较常见的如在突发急性疾病时使用缓控释制剂;给药次数过多或过少;将缓控释制剂掰开服用或将缓控释胶囊中药物倒出溶于水中服用等。这就要求药剂科工作人员定期向医护人员介绍新剂型的优缺点及临床应用注意事项,保证临床用药更加安全、合理、经济[32-34]。

综上所述,随着药物制剂技术的发展以及大量新型辅料的涌现,缓控释制剂正以其独特的剂型优势在国内外医疗领域蓬勃发展着。但中药缓控释制剂的研究仍是一项复杂的系统工程,目前许多品种仍然处于临床前研究阶段[35]。随着科学技术日新月异的发展以及各个学科之间的相互渗透、融合,应克服缓控释制剂研发中存在的药物成分复杂、制备工艺繁杂、药动学研究困难等问题,建立多组分释药评价体系,为药动学、药效学、释药动力学等研究提供理论依据,推动中药缓控释制剂的发展。

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