中医药治疗乳腺增生症机制研究进展

陈义政 邵 华

（南京中医药大学第二附属医院/江苏省第二中医院普外科，江苏 南京 210000）

乳腺增生症（Hyperplasia of mammary gland，HMG）是以乳房疼痛、肿块为主要临床表现的良性增生性病变，乳腺增生症的发病率占所有乳腺疾病的75%，为乳腺疾病的首位[1]。乳腺增生具有一定癌变倾向，其癌变危险性是正常女性的2～4 倍[2]，乳腺增生的BI-RADS 分级为0～6 级，其中6 级即为乳腺癌。

现代医学研究[3]证实，HMG的发病与雌、孕激素分泌失调等因素密切相关，过量的雌、孕激素可导致乳腺腺体增生，并伴有乳房肿胀、疼痛等症状，目前西医治疗HMG多采用激素药、维生素或手术切除的方法，具有疗效不稳定、不良作用大等特点，且对早期乳腺增生没有特效疗法。而中医药治疗该病，具有不良作用少、较少复发等优点，能有效改善患者乳房疼痛、肿块等症状，但其具体治疗机制尚未明确，本文对近5年中医药治疗HMG的作用机制进行综述，以期为中医药更好地治疗HMG提供科学参考。

1 调节性激素表达

现代医学研究[4]表明，乳腺增生症的致病因素主要为内分泌功能紊乱所导致的性激素表达失调，目前，已知正常的乳腺发育中，雌激素（E2）和孕激素（P）共同促进乳腺导管、小叶以及腺泡的发育。当卵巢功能调节失常时会出现：E2升高，P 降低，雌孕比例升高，使乳腺细胞不断处于E2的刺激之中，而又缺乏P 的保护，久之则导致乳腺组织增生。现代西医常采用激素调节药如异黄酮片，通过调整性激素表达来改善HMG。徐婷等[5]通过观察平消胶囊对中重度HMG患者的治疗效果，并进行血清分析后发现，60 例HMG患者血清P 水平升高，E2、PRL 水平均明显降低。王冰等[6]使用逍遥蒌贝汤加减配合中医情志调理治疗HMG，治疗后患者乳房肿块积分、全身相关症状积分、彩超积分、总评分及血清E2、PRL 水平均显著降低，P 水平升高。蒋宝响等[7]用香舒丸对乳腺增生模型大鼠进行灌胃治疗后，用ELI SA法检测血清中E2、P、PRL、FSH和GnRH的含量，结果显示大鼠血清中除E2、PRL等相对水平降低外，其他激素水平均升高。这些研究都表明中医药不仅通过调节一种性激素的表达改善乳腺增生症状，而是存在共同调整多种激素表达的治疗机制，体现了中医药整体治疗的理论思想。

2 调节性激素受体表达

性激素是一种类固醇激素，雌激素对机体的作用主要通过与性激素受体的结合来实现，当性激素受体表达或功能发生改变时，可引起性激素受体信号通路传导异常，使乳腺组织增生与复旧不全，进而产生乳腺增生症。中医药可通过调节性激素受体的表达，来抑制乳腺组织的增生，进而产生治疗乳腺增生症的作用。缪霓等[8]观察乳腺小叶增生筛选方对乳腺增生模型大鼠体内性激素受体表达的影响，给药后发现大鼠体内雌激素受体（ER）表达降低，且乳腺增生大鼠乳腺腺泡的面积有所缩小。与模型组比较，各治疗组大鼠乳腺组织增生均有改善，E2含量和ER、PR阳性表达积分均显著降低。赵娴等[9]对乳腺增生大鼠使用乳乐冲剂后，发现大鼠乳腺组织增生均有改善，E2含量和ER、PR阳性表达积分均显著降低。刘景楠等[10]发现，给予乳腺增生模型大鼠西黄丸治疗后，模型大鼠乳腺上皮细胞的增殖明显减少，并诱导其发生凋亡，而大鼠体内影响凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax 的表达明显下降，雌激素受体ERα、ERβ 的水平也明显下降。韦春燕[11]通过观察内服逍遥散并配合外敷治疗乳腺增生患者，发现患者雌激素受体ERα、ERβ 的水平较治疗前降低，乳房疼痛等不适症状有所缓解。这些研究表明上述中药可通过在分子水平上调节性激素受体的表达，纠正性激素受体信号通路的异常，从多方面对乳腺组织增殖起到抑制的作用，进而治疗乳腺增生症。

3 提高抗氧化能力

目前，医学界普遍认为，乳腺增生症与血清内氧自由基增多、脂质过氧化作用增加密切相关，因此调整超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、总抗氧化能力（T-AOC）、丙二醛（MDA）的含量是中医药治疗HMG机制之一。仇丽娟等[12]发现，给予乳腺增生模型大鼠乳宁颗粒，MDA指标明显降低，SOD、GSH-Px 及T-AOC的指标明显升高，提示乳宁颗粒在治疗人体乳腺增生症中具有明显的抗氧自由基损伤的作用，从而达到治疗乳腺增生症的目的。李军梅等[13]在观察乳结消颗粒对乳腺增生病家兔模型的影响后发现，乳结消颗粒可有效降低家兔血清丙二醛（MDA）与雌二醇（E2）指标，增加血清孕酮（P）含量，增加SOD活性，有效抑制乳腺增生。另外，研究[14]表明MDA是E2在诱导乳腺组织发生脂类过氧化后所产生的毒性物质，可导致乳腺组织发生癌变或其他恶性疾病。这些研究提示中医药可通过升高SOD、GSH-Px 及T-AOC含量、降低MDA含量来提高抗氧化能力，达到抑制乳腺组织增生和癌变的作用。

4 调节免疫功能

通过雌激素受体信号通路，高表达的雌激素可抑制乳腺组织的免疫功能，减弱乳腺细胞自身修复能力，进一步诱导乳腺增生的发生。王春[15]对62 例HMG患者采用消结安治疗半年后，发现消结安不仅能够调节内分泌水平，还可有效提高其免疫功能。段雪涛[16]使用散结汤治疗乳腺增生患者2 个月，检测外周血T 细胞亚群数量，发现患者T 细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均显著降低，CD8+水平显著升高。这些提示中医药可能通过调节机体免疫分子的含量，提高机体对异常反应的敏感性，增强乳腺细胞自身的修复能力，来达到抑制乳腺增生的作用。

5 抗新血管形成

乳腺组织发生增生时，所需的营养大多从血管中获得，机体需要不断生成新的血管以满足增殖组织对营养的需求，因此通过抑制新血管的生成可有效地治疗HMG。在新生血管形成过程中，需要特异性因子参与其中，如血管内皮生长因子（VEGF）与碱性成纤维细胞生成因子（bFGF）。安丽景[17]发现岩鹿乳康胶囊可有效减少患者肿块直径、输乳管内径VAS 评分，并有效降低患者血清中E2、VEGF、MDA水平。卢艳等[18]研究乳块消颗粒治疗HMG，发现给药后，治疗组患者血清中的E2、PRL、VEGF 及β FGF 水平均明显低于治疗前，而血清P 含量显著升高。因此，中医药可能通过降低乳腺增生组织血管内皮细胞生长因子的含量，抑制血管内皮细胞的分裂，减少血液供应以达到治疗乳腺增生症的作用。

6 调节细胞增殖/凋亡

研究[19]表明，雌激素可使细胞外信号调节激酶EPK1/2 磷酸化，增加B 淋巴细胞瘤-2 基因，如：Bcl-2、Bax、Ki-67 的表达，诱导HMG的发生。因此，通过调节与凋亡相关蛋白的表达，可抑制乳腺细胞的增生或促进其凋亡。孟军华等[20]通过大鼠体内实验发现，回乳抑增一号能下调乳腺增生大鼠体内ERα、PR、PCNA、VEGF、Bcl-2 水平，上调Bax 表达，通过降低雌激素水平、降低乳腺细胞过度增殖以及诱导乳腺细胞凋亡来达到治疗模型大鼠乳腺增生的作用。王婷[21]通过研究当归芍药散加味方对乳腺增生模型大鼠乳腺上皮细胞p-ERK、l et-7 基因表达的影响发现，当归芍药散加味方可显著减少增生性乳腺组织上皮细胞的层数，同时减少乳腺小叶腺泡的数量，从而显著降低血清E2含量，下调Ki-67 表达，抑制乳腺增生。刘慧等[22]采用雌孕激素联合注射法复制大鼠乳腺增生模型，检测Bcl-2、Bax 和Ki-67 蛋白表达，发现使用乳痛软坚片后，模型大鼠的Bcl-2 和Ki-67 蛋白水平明显下降，Bax 蛋白水平明显升高，大鼠乳腺导管上皮细胞增生明显减少。以上研究表明，抑制乳腺细胞增殖或促进凋亡可能是中医药治疗HMG的机制。

7 改善血液流变学

HMG的发生可能与血液流变学高凝、高黏状态有关。血液流变学指标可判断中医药是否可改善乳腺局部微循环病理状态，起到治疗乳房疼痛和肿块的作用[23]。周殿儒等[24]通过观察理气散结颗粒对急性血瘀模型大鼠的影响，发现理气散结颗粒能改善血液流变学异常，调整血液“浓、黏、凝、聚”的状态，进而减少模型大鼠的乳腺增生症状。张婷婷等[25]通过观察乳消Ⅲ加味方对乳腺增生模型大鼠的血液流变学及PCNA表达的影响，发现乳消Ⅲ加味方可明显改善大鼠血液高聚、高黏、高凝的状态，且能明显下调乳腺上皮组织PCNA阳性细胞表达率，从而改善乳腺组织局部循环，进而减少模型大鼠乳腺增生的状态，这说明本方切合乳腺增生的病机关键。以上研究表明，血液流变学异常导致HMG，与中医学认为冲任失调引起气血凝滞，瘀血内结于乳房，引起乳房肿块与疼痛的观点相一致。

8 结语

HMG发病因素较为复杂，是机体多环节、多要素共同参与的结果，基于目前的研究，中医药治疗HMG具有较明显的疗效，且有不良作用少、患者依从性高、较少复发等优点[26]。由于中医药作用复杂，其治疗机制尚未阐明，本文总结近5 年中药治疗HMG机制。从性激素表达上看，中医药可降低E2、PRL 等激素的表达，提高P 的表达，平衡雌、孕激素比例，降低ER、PR的敏化状态，抑制性激素受体信号通路，进而降低乳腺组织对性激素的敏感性；从中药药理研究上看，中药可增强机体的抗氧化能力及提高免疫功能。从组织形态学上看，中药可阻止机体内新血管的生成，改善血液“浓、黏、凝、聚”的状态；从细胞水平上看，中药可抑制细胞外信号调节激酶EPK1/2 磷酸化，降低乳腺细胞凋亡相关蛋白的表达，减少乳腺细胞增殖活力，从而抑制乳腺组织的增生。我们应在今后的工作中充分发挥中医药疗法的优势，并继续发掘中医药治疗乳腺增生症的作用机制，加强相关研究，形成相对客观、规范的中医治疗方案。