咳嗽变异性哮喘常见证候研究

王军，张东，冯贞贞，2，张树娟，赵贵香，张海龙，2，李建生，2*

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一种以咳嗽为主要或唯一症状的特殊类型哮喘，我国近1/3的慢性咳嗽与之相关［1-3］，30.0%～35.7%的CVA患者会在5年内演变成典型哮喘［4-5］。中医药在治疗CVA方面疗效确切，能够有效改善患者临床症状、提高生活质量、减少CVA急性发作次数等［6-11］。辨证论治是中医立法处方、诊疗疾病的关键环节［12］，开展证候诊断标准研究对于证候辨识度及中医整体辨治水平的提高具有重要意义［13］。临床常见证候的选择是证候诊断标准研究中的关键问题之一，其直接影响着所形成标准的准确性、实用性以及是否易于推广等［14］。基于此，本研究通过检索相关文献，初步探究CVA常见证候及其症状分布规律，以期为CVA临床实践及后续中医证候诊断标准建立相关的临床调查研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普网（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）收录的涉及CVA证候或症状的相关文献。检索式以CNKI为例：（主题词：咳嗽变异性哮喘OR咳嗽变异型哮喘OR咳嗽性哮喘OR CVA OR cough variant asthma OR风哮）AND（主题词：中医OR证候OR证型OR症状）NOT（主题词：小儿OR儿童），匹配选择“精确”，其余各项选择默认设置。检索日期为建库至2021-10-02。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）文献类型为临床观察及干预性研究、医家经验、个案报道；（2）研究对象为CVA患者；（3）年龄≥16岁；（4）涉及证候或症状分布。

1.2.2 排除标准 （1）无法获取全文者；（2）重复发表的文献（仅保留1篇）。

1.3 数据库的建立与规范 应用SPSS 25.0软件，提取合格文献的标题、年份、期刊、作者、证候、症状等信息以建立数据库。参照《中医临床诊疗术语第2部分：证候（修订版）》［15］和《实用中医诊断学（精）》［16］对证候名称进行规范，病因病机相同的证候统一证候名，如“风寒犯肺证”“风寒束肺证”“风寒袭肺证”统一为“风寒犯肺证”；参考《中医药学名词-2004》［17］对症状内涵相同或差异较小的名称进行规范和统一，如“痰黄”“痰色黄”“痰深黄”统一为“痰黄”。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0软件对症状、证候进行频次与频率描述，其中频率为频次与条目数之比。选择频率>5%的症状进行因子分析，基于最大方差法得到旋转因子载荷矩阵，提取特征值>1的公因子作进一步系统聚类分析，根据聚类结果推断潜在证候。采用孔明灯Lantern 5.0软件［18］，基于双步隐树分析LTMEAST算法，选择频率>3%的症状构建隐结构模型，采用直连分析进行模型诠释，并绘制信息曲线图；结合医学专业知识及研究小组讨论，对隐变量进行综合聚类，推断潜在证候，采用泛连分析对综合聚类模型进行诠释。应用模型贝叶斯信息准则（BIC）评分［19］评价所得模型，选择负分计量，分值越大提示所得模型越好。

1.5 常见证候及其症状的确定

1.5.1 常见证候 至少满足以下2个条件：（1）频率>3%的证候；（2）系统聚类分析推断出的潜在证候［20］；（3）隐结构模型分析中综合聚类推断的证候［21］。

1.5.2 常见证候对应的症状特征 至少满足以下1个条件：（1）频数描述中，常见证候对应的频率≥3%的症状；（2）因子分析中，载荷系数≥0.3的症状［22］；（3）隐结构模型分析中，综合聚类后累计信息覆盖度达95%的症状［23］。

2 结果

2.1 文献筛选 获取文献10 353篇，查重后剔除2 281篇，阅读题目及摘要剔除7 397篇，阅读全文剔除54篇，最终纳入文献621篇。涉及证候或症状者作为1条记录，共计1 565条记录，包括1 328条证候条目及888条症状条目。

2.2 症状分布 规范后涉及症状115个，累计频次7 096次，频率较高的有咳嗽、咽痒、痰量少、舌红、苔薄白等。频率>5%症状分布见表1。

表1 咳嗽变异性哮喘的症状分布（频率>5%）Table 1 Symptom distribution of cough variant asthma（frequency over 5%）

2.3 证候分布 规范后涉及证候39个，累计频次1 464次。频率按高低依次为风邪犯肺证、风寒犯肺证、肺阴虚证、风热犯肺证、痰热壅肺证、肺气虚证、痰湿蕴肺证、肺脾气虚证等。频次≥10次证候分布见表2。

2.4 因子分析与系统聚类分析 选择频率>5%的症状进行因子分析，结果显示，KMO值为0.755（>0.5），P<0.001，提示变量之间存在差异，可以进行因子分析。提取特征值>1的公因子，共得到16个公因子，记作F1、F2、F3……F16，对总方差的贡献率为68.057%。基于组间连接方法，测量方法为平方欧氏距离，进一步对16个公因子作系统聚类分析，获得树状图后，截距选择为19，共得到7类症状组合，见图1。F12（舌淡白、苔白）症状较少，无辨证意义，故予剔除，最终得到6类症状组合，记为C1、C2……C6。保留旋转后成分矩阵中因子载荷系数≥0.3的症状，结合专业知识，推断出6个潜在证候，见表3。

表3 系统聚类分析结果及潜在证候Table 3 Hierarchical clustering results and potential syndromes

图1 公因子系统聚类树状图Figure 1 Hierarchical clustering dendrogram for common factors

2.5 隐结构模型分析 选择频率>3%的72个症状（咳嗽除外）进行隐结构模型学习，以症状作为显变量构建模型，得到21个隐变量，分别记作Y0、Y1、Y2……Y20，每个隐变量均包含2个隐类，共计42个隐类，见图2。模型的BIC总评分为-18 711.55。

图2 频率>3%的症状隐结构模型图Figure 2 Latent structure model diagram for symptoms of cough variant asthma with a percent frequency>3%

模型诠释：分别得到21个隐变量的信息曲线及类概率分布。结合专业知识，对诠释结果进行分析，以隐变量Y17为例：结合隐结构模型图与Y17的信息曲线（图3）可知，隐变量Y17与纳呆、大便溏薄、脉濡相连，3个显变量对隐变量Y17的累计信息覆盖度达95%，说明他们之间关系密切，纳呆、大便溏薄、脉濡可视作隐变量Y17划分目标人群的主要依据。

图3 隐变量Y17信息曲线Figure 3 Information curve of latent variable Y17

综合聚类：结合专业知识及小组讨论，对21个隐变量进行综合聚类并推断出12个潜在证候，包括风邪犯肺证、风寒犯肺证、风热犯肺证、风燥犯肺证、风痰恋肺证、痰热壅肺证、痰湿蕴肺证、肝火犯肺证、肺气虚证、肺阴虚证、肺脾气虚证、肾阳虚证，见表4。

表4 隐结构综合聚类分析结果Table 4 Results of latent structure and comprehensive clustering analyses

2.6 常见证候及其症状 结合以上结果，最终确定11个常见证候，包括风邪犯肺证、风寒犯肺证、风热犯肺证、风燥犯肺证、痰热壅肺证、痰湿蕴肺证、肝火犯肺证、寒饮伏肺证、肺气虚证、肺阴虚证、肺脾气虚证。常见证候及其症状分布见表5。

表5 咳嗽变异性哮喘常见证候及其症状特征Table 5 Common syndromes and corresponding symptoms of cough variant asthma

3 讨论

证候是疾病发展到某一阶段时病因、病机、病性、病势的高度概括，是中医学认识疾病和辨证论治的核心［24］。证候诊断规范化、客观化是现代中医临床研究亟待解决的关键问题［25-27］，其核心是证候诊断标准研究［28］。常见证候的确定则是证候诊断标准建立的关键环节［14］。证候-症状之间呈现复杂的非线性关系，单用一种统计分析、数据挖掘方法常难以解决问题，如若采用几种方法计算的参数进行综合判定可优势互补，提高结果的准确性。近年来，多元统计分析及数据挖掘技术的应用为证候规范化研究提供了客观技术支撑，在常见证候的确定中也有应用［20，29-30］。多元统计分析方法是探讨高维数据内在规律的一种方法［31］，具体应用有聚类分析、因子分析、回归分析、相关性分析等；数据挖掘指从复杂的实际应用数据中提取出隐含的信息［32］，具体应用涉及隐结构、关联规则、BIC、决策树、人工神经网络等方法。本研究基于文献资料，采用频数统计、系统聚类及隐结构模型分析的方法对CVA常见证候及其症状特征展开分析。

频率较高的症状有咳嗽、咽痒、痰量少等，符合CVA疾病特点。CVA以持续或反复发作的咳嗽为主要表现，具有阵咳、挛急、干咳、咽痒等热点［33-34］，痒则为风，风盛则挛急，提示风邪为本病的关键致病因素，与相关研究一致［35］。结合证候分布特点，风邪犯肺证频次最高，提示风邪犯肺证为该病最常见的证候，与相关研究结果一致［36-38］。此外，频率较高的证候还包括风寒犯肺证、肺阴虚证、风热犯肺证等，表明风邪既可单独致病，亦常挟寒、热等邪来犯［39-40］；风为阳邪，若邪气偏盛，化燥伤阴，或素体阴亏血少，或久咳损耗肺津，则易引起肺阴虚之证［41-42］。

通过系统聚类分析推断出6个潜在证候，隐结构综合聚类得到12个潜在证候。综合3种分析结果显示，风邪犯肺证、风寒犯肺证、风燥犯肺证、痰热壅肺证、痰湿蕴肺证、寒饮伏肺证和肺脾气虚证同时符合2个条件，风热犯肺证、肝火犯肺证、肺气虚证及肺阴虚证同时符合3个条件，提示上述证候重要程度较高，可作为CVA常见证候。结合近年来相关研究，郭楚杰［43］对83例CVA患者进行调查发现，CVA标实证以风邪犯肺证、痰湿蕴肺证、风寒犯肺证和痰热壅肺证为主，本虚证以肺阴亏虚证及肺脾气虚证为主；李风雷等［44］基于文献对CVA证素进行研究发现，CVA病性证素以风为主，风+寒、风+热的组合频次最高；温敏勇等［45］运用系统聚类分析的方法对73例CVA患者的中医症状资料展开研究，得到风寒袭肺证、痰热壅肺证、肝火犯肺证、肺阴亏虚证及肺气亏虚证等5个证型；黄少君等［46］采用横断面调查方法收集101例CVA患者信息，得出4个临床主要证候（风邪犯肺证、肝火犯肺证、痰湿蕴肺证、肺气虚弱证）。本研究结果与之基本一致。

本研究得出的风燥犯肺证和寒饮伏肺证虽然与既往研究结果［45-46］不同，但根据本研究分析结果，结合CVA疾病特点及近年来有关文献报道［47-50］，认为风燥犯肺证及寒饮伏肺证与CVA的发生、发展密切相关，可作为CVA常见证候。CVA属于中医学“咳嗽”“久咳嗽”范畴，患者常咽痒即咳，少痰，突然发作，既有风邪善行而数变的特征，又具备燥性干涩的特点，风燥犯肺为其主要病机［51］；此外，临床常见部分CVA患者对冷空气尤为敏感，此类因寒邪引起的CVA，中医又多从“寒咳”论治，《难经》言：“形寒饮冷则伤肺”，寒邪在该病发生、发展及演变过程中发挥着重要作用［52］，寒饮伏肺亦为本病的主要病机之一［53］。

综合上述，本研究最终确定CVA常见证候11个，包括风邪犯肺证、风寒犯肺证、风热犯肺证、风燥犯肺证、痰热壅肺证、痰湿蕴肺证、肝火犯肺证、寒饮伏肺证、肺气虚证、肺阴虚证和肺脾气虚证，并进一步明确了各证候对应症状特征。CVA病机复杂多变，常见证候及其症状特征可为临床辨证提供参考，如患者出现咳嗽、痰白、痰质稀、痰量多、泡沫痰、气短、乏力、汗出、恶风等症状，辨证为肺气虚证；出现咳嗽、痰黄、痰量少、痰黏难咯、咽干、咽痛、口干、口渴、大便秘结等症状者，则为肺阴虚证。本研究在进行隐结构模型分析时，因考虑咳嗽作为CVA核心症状，出现频率最高，但对本病辨证意义较小，为降低数据噪声，未纳入模型构建；部分常见证候不能与其症状较好匹配，如肺阴虚证见脉滑等，推测其原因可能在于CVA病因病机复杂，复合证候较为常见，肺阴虚证常兼有痰热证，而本研究在分析时仅对复合证候进行了拆分，未同时对其症状进行拆分，有待进一步研究；常见证候及其症状特征的确定，各症状间关系及证候诊断条件的建立等，尚需进一步开展临床调查研究。

作者贡献：王军进行文章的构思、写作与数据分析、管理，对文章整体负责；王军、张东、冯贞贞、张树娟、李建生设计研究方案；王军、张东、张树娟、赵贵香进行数据收集与提取；王军、张东、李建生进行研究的实施与可行性分析；张东、冯贞贞、张海龙、李建生提供研究指导及论文修改建议；张东、李建生提出研究思路；李建生进行研究项目规划及执行的管理和协调。

本文无利益冲突。