自组装蛋白质能储存细胞“记忆”

2023-01-23 17:55
参考消息网
关键词:令狐亚基标签

参考消息网1月23日报道 据美国《科学日报》网站1月2日报道,当细胞执行日常功能时,它们会启动各种基因和细胞通路。美国麻省理工学院的工程师已经诱导细胞将这些事件的历史记录在一条可用光学显微镜成像的、长长的蛋白质链中。

被编程产生这些链的细胞不断添加编码特定细胞事件的构件。之后,可用荧光分子标记并在显微镜下读取这些有序的蛋白质链,这样一来,研究人员就能重建事件发生的时间。

这项技术可以帮助揭示记忆形成、对药物治疗的反应和基因表达等过程的基础步骤。

麻省理工学院生物工程学和大脑与认知学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员爱德华·博伊登说:“在器官或身体尺度上,在数小时到数周的时间里会发生很多变化,而随着时间的推移,这些变化无法被追踪。”

研究人员说,如果可以延长这项技术的运行时间,它也可以用于研究衰老和疾病进展等过程。

该研究论文1月2日发表在英国《自然·生物技术》杂志上,博伊登是资深作者。美国密歇根大学助理教授令狐昌洋是该论文的第一作者。

器官等生物系统包含许多不同种类的细胞,所有这些细胞都具有独特的功能。要研究这些功能,一种方法是对细胞内的蛋白质、核糖核酸(RNA)或其他分子进行成像,这可以提供这些细胞正在做什么的线索。

然而,大多数成像手段要么只能瞥见某一瞬间的情况,要么不适用于规模非常大的细胞群。

令狐说:“生物系统往往由大量不同类型的细胞组成。例如,人脑大约有860亿个细胞。要了解这些生物系统,我们需要在这些大型细胞群中长时间地观察生理事件。”

为实现这一目标,该研究团队提出一个想法,即将细胞事件记录为一系列蛋白质亚基,然后不断添加到一条长链中。为了创建这些蛋白质链,研究人员使用了通常不能在活细胞中发现、经过改造的蛋白质亚基,它们可以自组装成长长的蛋白质丝。

研究人员设计了一个基因编码系统。在该系统中,一个亚基在细胞内不断产生,另一个仅在特定事件发生时产生。每个亚基还含有一个被称为表位标签的非常短的肽———在这项研究中,研究人员选择了名为HA和V5的标签。这两种标签都可以与不同的荧光抗体结合,之后让这些标签可视化并确定蛋白质亚基序列的操作因而变得很轻松。

在这项研究中,研究人员使含V5标签的亚基的产生取决于一种名为c-fos的基因的激活,该基因参与编码新记忆。含HA标签的亚基构成了蛋白质链的大部分,但只要V5标签出现在链中,就意味着c-fos当时被激活。

令狐说:“我们希望利用这种蛋白质自组装操作来记录每个细胞的活动。它不仅是及时的快照,还记录了过去的历史,就像树木的年轮能随着时间的推移永久存储信息一样。”

在这项研究中,研究人员首先使用他们的系统记录在实验室培养皿中生长的神经元中c-fos的激活。研究人员通过化学诱导手段来触发神经元,以此激活c-fos基因,这会导致含V5标签的亚基被添加到蛋白质链中。

为了探索这种方法是否适用于动物大脑,研究人员对小鼠的脑细胞进行编程,让其生成可以揭示这些动物何时接触了特定药物的蛋白质链。之后,研究人员能够通过保存组织并用光学显微镜对其进行分析来检测这种接触。

研究人员将其系统设计为模块化系统,以便可以换入不同的表位标签,或者可以检测不同类型的细胞事件。这些细胞事件原则上包括细胞分裂或名为蛋白激酶的酶的激活。蛋白激酶能帮助控制许多细胞通路。

研究人员还希望能延长记录时间。在这项研究中,他们在对组织进行成像前记录了多日的事件。在能够记录的时间长度与时间分辨率之间需要权衡取舍,因为蛋白质链的长度受细胞大小的限制。

令狐说:“该系统可以存储的信息总量是固定的,但我们原则上可以放慢或加快链条增长的速度。如果我们想延长记录时间,我们可以放慢合成速度,比如使其在两周内达到细胞的大小。这样我们就可以延长记录时间,但时间分辨率会降低。”

研究人员还致力于通过增加不同亚基的数量来改造该系统,以便它可以在同一条蛋白质链中记录多种类型的事件。

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