中青年高血压及β受体阻滞剂的应用

李海瑞，彭伟，巫少荣

近年来的研究证据表明，中青年高血压人群在流行病学、心血管事件风险中占据越来越重要的地位［1-2］。然而，其知晓率、治疗率及控制率均低于老年患病人群。对于中青年高血压患病人群，β受体阻滞剂疗效确切，且作为大多数指南推荐给药，而临床对此类药物认识不充分而未能适当应用。在此，针对中青年高血压的发病、病理机制及相应指导原则等，检索1981—2022年PubMed、美国医学会杂志（JAMA）、中国知网及心血管疾病相关学会的官方网站等。英文检索词包括hypertension、adrenergic beta-antagonists、β Blocker、young and middle-age；中文检索词包括高血压、肾上腺素能β受体拮抗剂、β受体阻滞剂、青年、中年等。累计检索2 010篇临床试验、临床流行病学及系统性回顾文章，以及高血压国际指南等。由2位研究者独立筛查、评估，排除数据记录不详及重复报告等文献，最终筛选出102篇文献作为论文撰写资料分析、解释来源，以综合分析、阐述中青年高血压的疾病特征、药物治疗选择及β受体阻滞剂的应用，供医生在临床实践中参考。

1 中青年高血压

1.1 中青年高血压流行病学 高血压是世界上常见的疾病之一，全球发病率约为31.1%（13.9亿，血压≥ 140/90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa），2/3在 中 低收入国家［3-5］。过去十年中，高收入国家的高血压年龄标准化患病率有所下降。但低收入和中等收入国家（包括中国）的发病率逐年上升［6-7］。我国高血压的总体患病率为23.2%～33.6%［8-10］，并且随年龄增高而上升，其中中青年占大部分，甚至超过全部高血压患者的3/4［11］。国际不同医学学会、机构对中青年高血压的年龄界定不一，年龄上限为55岁或65岁［12-13］；另外，不同国家中青年高血压患病率差异较大，平均约为20%［14］。

2018年发表的中国高血压调查（CHS）采用分层、多阶段、随机抽样的方法，在我国内地31个省的262个城市和农村分别抽取451、755例≥18岁的居民进行调查，结果显示，我国高血压总体粗患病率为27.9%，35～44岁、45～54岁年龄段分别为 15.0% 和 29.6%，男性多于女性［8］。然而，如果按2017美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）标准（血压＞130/80 mm Hg）［15］，以上两个年龄段患病率分别为41.7%和56.1%，较国内标准（血压＞140/90 mm Hg）患病率增加超过 1倍［8］。

另一项研究观察了1991—2011年我国高血压流行病学的动态变化，根据历年中国营养与健康调查（CHNS）结果，高血压总体患病率在20年间从23.4%上升至28.6%，其中≥60岁老年人高血压患病率从43.8%上升至49.8%，增幅13.7%；中年人（40～59岁）高血压患病率从20.1%上升至26.8%，增幅33.3%；青年人（18～39岁）高血压患病率从5.4%上升至6.8%，增幅25.9%［16］。可见在我国中青年高血压人群不仅在基数上占绝大部分，并且其患病率上升程度也明显高于老年高血压人群。

1.2 中青年高血压疾病特点

1.2.1 发病机制 中青年高血压患者中交感神经过度兴奋是其重要发病机制，研究证实，中青年高血压（尤其是合并肥胖）患者去甲肾上腺素分泌明显增多［17］。另外，高血压的致病危险因素在中青年人群中呈现增高趋势；除了遗传因素，包括缺乏体力活动、肥胖等。博加卢萨（BOGALUSA）研究提示儿童期基础血压升高是预测青年高血压发病的独立危险因素，其次为体质指数（BMI）升高［18］。另外，CARDIA研究报告，抑郁或压抑状态为22～35岁人群患高血压的危险因素［19］；其他队列观察也指出长期高时间紧迫性、成长环境中缺乏耐心或处于对抗状态，也是后期高血压形成的危险因素；高强度运动，如肢体力量训练等也与青年高血压相关；上述因素均可持续激活交感神经，使血管活性物质分泌增多，儿茶酚胺类持续增高，直接或间接引起中小动脉血管收缩，最终导致外周阻力升高及血压上升（舒张压尤其显著）［20-21］。中青年高血压患者氧化应激标志物谷氨酰转肽酶（GGT）和C反应蛋白升高，进一步加重炎性反应及相应血管损伤。

1.2.2 临床特点 中青年高血压以舒张压升高为主，收缩压轻度升高或正常，脉压差较小。中青年高血压患者大动脉弹性好，能缓解动脉壁压力，因此收缩压升高不明显，多数为1级高血压，因此常被忽视。持久的工作压力、精神应激等因素，构成中青年高血压的持续诱因［22］。

中青年高血压多无临床表现或症状不明显，有些患者伴有心率加快、心率变异性降低，以及超重、肥胖、BMI及腰围增大、脂肪肝等。男性多于女性，80%合并有靶器官损害，5%～20%伴有室性心律失常［23］。

1.2.3 临床风险 研究表明，中青年高血压与长期冠心病或脑卒中之间显著相关［24-26］。国内研究报告约2/3中青年高血压患者为心血管疾病的高危和极高危患病人群［27］。也有研究认为，即使血压处于正常参考范围的高值区间（120～129/80～89 mm Hg），心血管疾病风险仍显著增加［28］。另外，中青年高血压患者常合并其他危险因素，包括心血管疾病家族史、糖尿病、肥胖、吸烟、肾病等导致心血管事件发生［29］。一项男性学生队列研究表明，20岁左右的血压测量值与50年后的冠心病死亡率风险相关；美国哈佛校友健康研究（HAHS）的调查对象为哈佛学生，入学血压值与数年后冠心病发病和死亡风险等证实，与健康男性相比，中青年男性1级/2级高血压人群冠心病发病与死亡风险均显著升高（P＜0.001）［26，30］。

通常中青年高血压以舒张压升高为主，单纯舒张期高血压（IDH）比例高。BULPITT等［31］进行的一项为期8年的随访研究发现，约22%的IDH未经治疗后进展为单纯收缩期高血压（ISH）；而血压正常者仅8%发展为ISH。FRANKLIN等［32］对3 915例未经治疗且无心血管事件的人群随访长达10年以上，结果显示IDH患者发展成为混合型高血压（SDH）的概率为82.5%，是理想血压（＜120/80 mm Hg）人群的23.1倍，提示单纯IDH是ISH和SDH的先兆。

在导致冠心病以及脑卒中的因素中，IDH与ISH、SDH相同，均属于高危风险因素。FRANKLIN等［32］发现，50岁以下成年人的IDH较ISH能更有效地预测未来冠状动脉疾病风险，而50岁以上患者恰好相反。一项美国夏威夷大学的心脏病研究项目也提出，IDH与正常血压相比，在45～54岁男性中HR为1.4〔95%CI（1.0，2.1）〕，在 55～68岁男性中HR为1.8〔95%CI（1.3，2.5）〕［33］。2014年上海高血压研究所的一项分析也揭示，舒张压主要在年轻患者中驱动冠状动脉相关事件［34］。根据著名的高血压最佳治疗国际性研究（HOT）结果，IDH患者降压治疗后，心血管事件随之降低；舒张压从起始的平均105 mm Hg下降至平均82.6 mm Hg，相关心血管事件风险降低约30%［35］。另一项Meta分析也表明，18～59岁轻中度高血压人群，药物降压治疗后心血管死亡和脑血管疾病风险降低［36］。

1.3 中青年高血压治疗现状 尽管中青年高血压发病率逐年增高，临床实践中却仍未给予足够重视。与发达国家相比，我国的血压控制率仍然较低，并且中青年患者总体的血压控制情况比老年人更差。《中国高血压调查（2018）》结果显示，以每10年为1个年龄段划分，高血压知晓率、治疗率和控制率（“三率”）随年龄下降而递减（P＜0.001）：“三率”在≥75岁年龄段分别为57.3%、52.1%、17.0%；而45～54岁年龄段为47.0%、40.3%、16.1%；25～34岁年龄段进一步下降，分别为14.7%、8.4%和3.2%［8］。其他研究，如CHNS［16］、中国13省市高血压患病率调查（2014）［9］等结果类似。

基于以上流行病学调查和疾病特征分析，提示中青年高血压患者应积极降压。一项在亚太地区进行的队列研究表明，相对于老年患者，积极降压对中青年群体带来的获益更显著。舒张压每降低5 mm Hg，在＜60岁、60～70岁和≥70岁年龄段人群，脑卒中风险分别降低50%、38%、19%；缺血性心脏病风险分别降低41%、21%、11%；收缩压下降带来的获益趋势类似［37］。

2 β受体阻滞剂的药物分类及选择

根据对β1肾上腺素受体的选择性，β受体阻滞剂可分为选择性β1受体阻滞剂和非选择性β受体阻滞剂，前者主要包括美托洛尔、阿替洛尔和比索洛尔等，后者包括普萘洛尔等。根据药代动力学特点，β受体阻滞剂又可分为脂溶性和非脂溶性β受体阻滞剂，前者主要包括美托洛尔、拉贝洛尔等，后者包括阿替洛尔等，而比索洛尔为水脂双溶性。β受体阻滞剂具有个体差异性，不同药物的药代动力学、药效学特性以及临床效益差别较大，临床应用需区分、慎重选择［38］。

β受体阻滞剂的降压获益主要来自对β1受体的阻滞，高选择性β1受体阻滞剂对于β1受体的亲和力远高于β2受体，能更准确地发挥心血管疾病的治疗作用，降低不良反应发生率。有些β受体阻滞剂与β受体结合后有内在拟交感神经活性（ISA），削弱了对交感神经的抑制，不利于血压的长期控制。从药物的生物利用度和组织分布上考虑，脂溶性高的药物生物利用度和组织浓度更高。另外，也需要明确，中青年高血压患者对治疗的依从性偏低，优先选择长效药物用以24 h平稳控制血压。综合上述各因素，高β1受体选择性、无ISA作用、脂溶性高、长效类药物（如琥珀酸美托洛尔缓释片等）更适用于中青年高血压患者。

3 β受体阻滞剂治疗中青年高血压的相关研究

3.1 β受体阻滞剂治疗中青年高血压的机制 β受体阻滞剂的降压作用与其减慢心率、降低心排出量、抑制肾素释放和血管紧张素Ⅱ的产生、阻断突触前膜β受体从而减少交感神经末梢释放去甲肾上腺素、降低中枢缩血管活性、减少静脉回流、减弱运动和应激时儿茶酚胺类释放引起的升压反应等作用有关。因此，从机制角度更适用于以交感神经过度兴奋为主的中青年高血压患者，而其他降压药，包括钙通道阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（ARB）则有兴奋交感神经的作用［39］。

3.2 β受体阻滞剂治疗中青年高血压的指南推荐 β受体阻滞剂广泛应用于临床已有50余年的历史，在各指南中一直是治疗高血压的首选药物之一。近年来，由于两项大样本分析发现β受体阻滞剂可能导致脑卒中风险增加［40-41］，因而引起了有关专家和临床医生关于其是否可以作为一线降压药的质疑［42］。有研究发现，相比其他药物，单独使用阿替洛尔患者脑卒中发生率和总死亡率更高，但当非阿替洛尔β受体阻滞剂与其他降压药比较时，上述结果并未增加；并且，阿替洛尔的数据大多来源于老年患者试验，这也可能是上述结果产生的原因之一［43］。2020年国际高血压学会发布的国际高血压实践指南在降压治疗模式中提出，应根据药物的作用机制及患者的临床特征个体化用药［44］。对于伴有心力衰竭、心绞痛、心肌梗死及心房颤动等病史，以及年轻女性或伴有妊娠的高血压患者，β受体阻滞剂为首选药物，此外还包括交感神经活性增高及高血流动力状态的高血压人群。

2017年《高血压患者心率管理中国专家共识》［45］推荐，对高血压伴静息心率持续增快的患者，如经非药物治疗效果不佳，可选择兼有降压和控制心率作用的药物，优先推荐心脏高选择性长效β1受体阻滞剂如比索洛尔、美托洛尔缓释片。2017年《加拿大高血压诊断、风险评估、预防和治疗指南》［46］推荐β受体阻滞剂用于治疗年龄小于60岁的中青年高血压患者（B类推荐）。2018年《中国高血压防治指南》［47］仍推荐β受体阻滞剂为一线降压药物。2019年《β受体阻滞剂在高血压应用中的专家共识》［38］指出，β受体阻滞剂在不同年龄段患者中疗效不同，主要适用于交感神经过度兴奋的中青年高血压。而2015年中国台湾地区高血压管理指南更明确指出，与其他降压药相比，中青年患者应用β受体阻滞剂疗效良好［48］。

3.3 β受体阻滞剂治疗中青年高血压的循证证据2014年加拿大学者KUYPER等［49］的研究纳入了21项高血压试验中的145 811例患者，以60岁为界限分为中青年组和老年组，结果显示，在中青年患者中，与其他药物相比，使用β受体阻滞剂患者脑卒中风险〔RR=0.78，95%CI（0.64，0.95）〕、复合心血管事件风险〔RR=0.86，95%CI（0.75，0.996）〕均降低，提示年龄可能是影响β受体阻滞剂疗效的重要因素。另一项荟萃分析纳入了354项随机试验，分析5类降压药物（β受体阻滞剂、ARB、血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂、钙通道阻滞剂）对舒张压、收缩压的影响，结果显示，在标准剂量、半剂量、双倍剂量药物降低舒张压效果的比较中均以β受体阻滞剂的降压效果最明显，分别为5.6〔95%CI（5.0，6.2）〕mm Hg、6.7〔95%CI（6.2，7.1）〕mm Hg、7.8〔95%CI（7.1，8.4）〕 mm Hg［50］。

在中青年超重高血压患者中进行的3项代表性随机、对照、大规模临床研究，均使用β受体阻滞剂作为中青年高血压患者的降压药物：（1）高血压国际前瞻性一级预防研究（IPPPSH）纳入患者平均年龄为52岁，比较了氧烯洛尔与利尿剂的降压效果［51］；（2）英国医学研究委员会研究（MRC）纳入患者平均年龄为51岁，比较了普萘洛尔与安慰剂和利尿剂的降压效果［52］；（3）英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）纳入患者平均年龄为56岁，观察阿替洛尔与卡托普利疗效等［53］。在上述3项研究中，患者相对年轻且基线脉压差较小，提示患者动脉的顺应性相对较好，结果显示，β受体阻滞剂在预防冠状动脉事件方面优于利尿剂和安慰剂。值得注意的是，MRC研究发现，在超重的轻度高血压患者（BMI平均27.0 kg/m2）中，尽管利尿剂组收缩压降低更明显，但应用普萘洛尔在预防心血管事件方面优于利尿剂和安慰剂［52］，此结果进一步支持β受体阻滞剂在交感神经活性增高的年轻患者中预防冠状动脉事件等方面有优势。

原发性高血压心脏猝发时间预防研究（HAPPHY）是一项开放性、随机、对照临床试验，比较了利尿剂（苄氟哌嗪或氢氯噻嗪）与两种高选择性β1受体阻滞剂（美托洛尔或阿替洛尔）的降压效果，累计纳入6 569例40～64岁男性患者随机接受利尿剂或β1受体阻滞剂治疗，结果显示，平均随访45.1个月后两组药物的冠状动脉事件和死亡终点无显著差异，但β1受体阻滞剂组脑卒中发生率低于利尿剂组［54］。HAPPHY试验的延伸试验，美托洛尔高血压患者动脉粥样硬化预防研究（MAPHY）探索了美托洛尔是否能够较利尿剂更大程度地降低总死亡率，该研究纳入患者平均年龄52岁，美托洛尔的平均剂量为174 mg/d，噻嗪类利尿剂的平均剂量为46 mg/d，中位随访时间4.2年，结果显示美托洛尔组总死亡率和心血管死亡率明显低于噻嗪类利尿剂，且冠心病和脑卒中死亡率较低（P＜0.05）［55］；长期观察提示美托洛尔能显著降低心血管事件〔RR=0.76，95%CI（0.58，0.98）〕［56］。对于合并肥胖、代谢综合征、交感神经过度兴奋，尤其是中青年患者，β受体阻滞剂目前仍然应该作为主要的治疗选择。一项前瞻性单盲随机试验探索了β受体阻滞剂对青年高血压前期患者主动脉弹性的影响，50例患者随机接受培哚普利4 mg/d（n=27，中位年龄35岁）或琥珀酸美托洛尔100 mg/d（n=28，中位年龄33岁）治疗，结果发现治疗6个月后美托洛尔能显著降低心率和血压，并改善主动脉弹性（P＜0.001）［57］。其他大数据分析，例如包括94 305例、平均年龄54.5岁患者的Meta分析显示，非洛地平和美托洛尔降低血压的效果最显著，约20 mm Hg，而降低血压可从根本上保护心血管并预防脑卒中发生［58-59］。考虑到上述大量临床报告与循证证据，欧洲心脏病学会（ESC）、欧洲高血压学会（ESH）及加拿大临床实践指南中，β受体阻滞剂仍作为主要推荐药物，尤其是中青年高血压。另外，个体化给药也是目前被普遍接受的观点［12，60-61］。

4 β受体阻滞剂在中青年高血压中的应用

我国中青年高血压管理共识推荐的降压目标为＜140/90 mm Hg，静息心率为60～80次/min，与通常的高血压基本降压目标值一致。如果患者可以耐受，且合并糖尿病、心力衰竭，推荐目标血压血压降低至130/80 mm Hg以下［62］。建议心力衰竭患者静息心率控制在60次/min左右，冠心病患者控制在55～60次/min。然而，我国单纯高血压患者β受体阻滞剂使用率较低，单药治疗率约为7.7%，而联合其他药物时仅为10.4%［38］；事实上，适合β受体阻滞剂的患者并没有接受优化的给药措施。我国关于β受体阻滞剂治疗高血压的推荐原则，将其作为5大类推荐给药之一，与欧洲相关指南基本一致［44］。而报告较多的阿替洛尔不良事件，不应影响其他更高β1选择性、更好剂型的同类β受体阻滞剂的应用，如美托洛尔和比索洛尔。MAPHY研究提示，美托洛尔组（平均剂量174 mg/d）和利尿剂组（氢氯噻嗪平均剂量46 mg/d或苄氟噻嗪平均剂量4.4 mg/d），在控制中青年男性高血压患者心率及血压方面，显著优于利尿剂［56］。

对于临床中常被关注的β受体阻滞剂不良反应，有研究显示，与安慰剂（2 001例）相比，美托洛尔（1 990例）治疗高血压患者不良反应发生率高于1%，且比安慰剂组高0.5%的不良反应包括眩晕（1.8%）和心动过缓（1.5%）［63］。另外，中青年患者普遍关注的勃起障碍事件，事实上可能与β受体阻滞剂无关，而为心理焦虑或暗示引起。一项比较盲法阿替洛尔和知晓研究给药及可能的不良反应对照研究显示，32例知晓有勃起障碍患者报告勃起障碍发生率为31.2%，而另外32例盲法阿替洛尔给药患者报告勃起障碍发生率为3.1%，32例不知晓不良反应而知晓阿替洛尔给药患者报告勃起障碍发生率为15.6%；所有报告勃起障碍患者随后分别交叉西地那非和安慰剂对照，均能有效逆转恢复［64］。除了上述交感神经兴奋状态的中青年高血压患者，对于心力衰竭及主动脉夹层患者也应优先推荐β受体阻滞剂。

5 总结

中青年高血压的高发病率及可能引起的长期心血管疾病等给中青年的健康造成危害，临床中需要给以足够的重视。交感神经过度兴奋是中青年高血压的重要发病机制，事实上，高β1受体选择性、无ISA作用、脂溶性高，长效的β受体阻滞剂更适用于中青年高血压患者，β受体阻滞剂是大多主流指南推荐的中青年高血压初始治疗药物。然而，临床实践中需要认识到此类患病人群β受体阻滞剂，如美托洛尔的普遍适用性。尽管高血压的病因及病程演变较复杂，临床上也需要与继发性、特异性原发病导致的高血压等区别，而目前的研究证据仍支持针对病因、病程的个体化用药原则，从而有效控制疾病进展及降低长期并发症发生。

作者贡献：李海瑞、彭伟进行文献检索、资料收集和整理、初稿撰写并修改等；巫少荣提出议题及审核，给出了修订、完善建议，对文章负责。

本文无利益冲突。