完全血运重建治疗急性心肌梗死合并多支血管病变效果的系统评价再评价

王哲，赵海滨，汪国梁，马晓娟，殷惠军*

40%～65%的急性心肌梗死患者伴有多支血管病变［1-2］。在这些患者中，除了罪犯血管外，其他的血管也存在不同程度的阻塞。多项研究表明，与单支血管病变的急性心肌梗死患者相比，合并多支血管病变的急性心肌梗死患者在1年内发生不良心血管事件的概率（包括死亡）更高［3-5］。临床上，对于急性心肌梗死合并多支血管病变的治疗，主要有单纯罪犯血管血运重建及完全血运重建两种方法。前者已被很多指南作为Ⅰ级推荐，后者的疗效却尚未确定［6-7］。理论上，相较单纯的罪犯血管血运重建，完全血运重建可以通过预防性治疗不稳定的斑块来预防心肌梗死的复发，且已经有很多系统评价探讨了完全血运重建的益处和安全性，但是这些研究的结果并不一致。本研究搜集现有的系统评价，在对这些系统评价的方法学质量进行评估的同时对其结果的证据等级进行评估，以期为相关临床决策提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 仅纳入基于随机对照试验（RCT）的系统评价/Meta分析。

1.1.2 研究对象 合并多支血管病变的急性心肌梗死患者。

1.1.3 干预措施 干预组：完全血运重建；对照组：单纯罪犯血管血运重建。

1.1.4 结局指标 （1）有效性：主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）、全因死亡率、心源性死亡、再次心肌梗死、再次血运重建；（2）安全性：造影剂肾病、出血事件、脑卒中。

1.1.5 排除标准 （1）非系统评价/Meta分析或包含观察性研究的系统评价/Meta分析；（2）未将单纯罪犯血管血运重建治疗设为对照组的系统评价；（3）研究对象合并心源性休克。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、PROSPERO数据库。搜索与完全血运重建相关的系统评价/Meta分析。检索时限为建库至2022年2月。检索采用主题词和自由词结合的方法。检 索词包括：meta analysis，multivessel，percutaneous coronary intervention等。以PubMed为例，文献检索策略见表1。

表1 PubMed文献检索策略Table 1 Search strategy of systematic reviews/meta-analyses about complete revascularization for acute myocardial infarction and multivessel disease in PubMed

1.3 资料提取及管理 由2位研究员独立提取资料至预先设计的数据提取表中，如遇分歧，则咨询第三方协助判断。资料提取内容主要包括：文献基本信息（第一作者、发表时间、纳入研究数量、样本量等）、偏倚风险评价、干预措施、结局指标。

1.4 质量评价 由1名研究者采用AMSTAR 2（assessment of multiplesystematic reviews） 量 表［8］和GRADE（grades of recommendation，assessment，development and evaluation）分级系统［9］对纳入的研究进行方法学及证据质量评价，另一名研究者进行核对和确认，如遇分歧，咨询第三方解决。AMSTAR 2量表包含16个条目，其中条目2、4、7、9、11、13、15为关键条目，≤1个非关键条目不符合评为“高”，＞1个非关键条目不符合评为“中”，若1个关键条目不符合伴或不伴非关键条目不符合评为“低”，＞1个关键条目不符合伴或不伴非关键条目不符合评为“极低”。GRADE分级系统作为一套证据评级系统，包括研究的局限性、不一致性、不直接性、不精确性及发表偏倚共5个降级因素，大效应量、剂量反应关系、考虑所有混淆因素共3个升级因素，将证据质量分为高、中、低和极低4个等级，不降级为“高级”，降1级为“中级”，降2级为“低级”，降3级及以上为“极低级”。

1.5 统计学方法 考虑到原始研究的重复性及干预措施的异质性，本研究未对结果进行合并。采用描述性分析的方法，对纳入研究的方法学质量及证据质量进行总结。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 通过检索PubMed、Embase、Cochrane Library数据库，查找到791篇文献，通过PROSPERO数据库查找到109篇文献。阅读题目及摘要后排除不相关及重复的660篇文献后阅读全文，最终纳入25篇文献［10-34］。文献检索流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flowchart of screening systematic reviews/meta-analyses about complete revascularization for acute myocardial infarction and multivessel disease

2.2 纳入文献的基本特征 纳入的25篇文献的基本特征见表2。所有文献的出版时间在2014—2020年，纳入研究数量为3～12篇。共包含12篇RCT原始研究，纳入7 708例患者，原始研究的出版时间为2004—2019年。纳入的研究对象大多为男性（61.0%～88.5%），随访时间6～36个月，7篇文献［10-15，33］对比了早期完全血运重建〔住院期间、首次经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）、首次PCI术后30 d〕和单纯罪犯血管血运重建的区别，2篇文献［17-18］对比了血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）引导下的完全血运重建与单纯罪犯血管血运重建。其余文献对比了完全血运重建（未分类）与单纯罪犯血管血运重建。25篇文献中，4篇文献［15，17-19］只关注完全血运重建的有效性，1篇文献［20］只关注完全血运重建的安全性，剩余的20篇文献两者均关注。17篇文献［10-11，13-16，20-30］使用 Cochrane Risk of Bias Tool（ROB）［35］评价原始研究的质量，2篇文献［31-32］使用Jadad Quality Scale（Jadad）［36］评价，另外2篇文献［12，19］使用了其他方法，4篇文献［17-18，33-34］未对原始研究的质量进行评价。

表2 纳入文献的基本特征Table 2 Basic characteristics of included literatures

2.3 纳入研究的方法学质量 采用AMSTAR 2量表对纳入的文献进行方法学质量评价。除1篇文献［13］为高质量，2篇文献［22-23］为中质量外，其余的22篇文献［10-12，14-21，24-34］为极低质量。此外，仅有 7 篇文献［11，13，16，19，22-23，29］预设研究方案，4 篇文献［10，13，22，29］报告了基金来源。5篇文献［19，24-25，27，32］描述了仅纳入RCT的理由。只有1篇文献［22］提供了排除文献清单。纳入研究的方法学质量评价结果见表3。

表3 AMSTAR 2量表评价结果Table 3 Methodological quality of the involved systematic reviews and meta-analyses evaluated by the AMSTAR 2

2.4 纳入文献的证据质量评价 根据干预措施对纳入的25篇文献的8个结局指标进行分类，并应用GRADE分级系统进行证据质量分级。干预措施包括：完全血运重建（未分类），早期完全血运重建及FFR引导下完全血运重建。25篇文献共涉及8个结局指标，共135个证据体，其中8个GRADE分级为高级，17个为中级，其余为低级或极低级。完全血运重建（未分类）的结局指标共90个证据体，其中6个GRADE分级为高级，11个为中级、20个为低级、53个为极低级；早期完全血运重建的结局指标共37个证据体，其中2个GRADE分级为高级、6个为中级、4个为低级、25个为极低级；FFR引导下完全血运重建共8个证据体，其中2个GRADE分级为低级、6个为极低级。见表4～7。

2.4.1 有效性

2.4.1.1 MACE 共有 14 篇文献［12，14，16-18，21，25-27，30-34］纳入了完全血运重建对MACE有效性的分析。研究结果显示：与单纯罪犯血管血运重建治疗相比，完全血运重建（未分类）［16，21，25-27，30-32，34］、早期完全血运重建［12，14，33］及 FFR 引导下完全血运重建［17-18］治疗的患者MACE的发生率更低，14个证据体GRADE分级为低级或极低级，见表4、表6～7。

2.4.1.2 全因死亡率 共有 20 篇文献［10-12，14-18，21-27，29-31，33-34］纳入了完全血运重建对全因死亡率有效性的分析，其中 12 篇文献［16，21-27，29-31，34］评价了完全血运重建（未分类）对全因死亡率的有效性，10篇文献［16，22-23，25-27，29-31，34］的研究结果显示：单纯罪犯血管血运重建治疗与完全血运重建（未分类）的患者全因死亡率无明显差异，共有11个证据体，GRADE分级为低级或极低级；2篇文献［21，24］的研究结果显示：与单纯罪犯血管血运重建治疗相比，完全血运重建治疗的患者全因死亡率更低，2个证据体GRADE分级为低级或极低级（表4）。6 篇文献［10-12，14-15，33］的研究结果显示：单纯罪犯血管血运重建与早期完全血运重建治疗的患者全因死亡率无明显差异，6个证据体GRADE分级为极低级（表6）。2篇文献［17-18］的研究结果显示：单纯罪犯血管血运重建治疗与FFR引导下完全血运重建治疗的患者全因死亡率无明显差异，2个证据体GRADE分级为极低级，见表7。

2.4.1.3 心源性死亡 14 篇文献［10，13，16，19，21-24，27，29-31，33-34］纳入了完全血运重建对心源性死亡有效性的分析。11 篇文献［16，19，21-24，27，29-31，34］评估了完全血运重建（未分类）证据，10 篇文献［16，19，21，23-24，27，29-31，34］研究结果显示：与单纯罪犯血管血运重建治疗相比，完全血运重建（未分类）治疗的患者心源性死亡的发生率更低，其中4个证据体GRADE分级为中级，其余6个GRADE分级为低级或极低级（表4）；1篇文献［22］结果显示单纯罪犯血管血运重建治疗与完全血运重建（未分类）治疗的患者心源性死亡发生率无明显差异，1个证据体GRADE分级为极低级（表4）。3篇文献［10，13，33］结果显示：与单纯罪犯血管血运重建治疗相比，早期完全血运重建治疗的患者心源性死亡的发生率更低，3个证据体GRADE分级为中级，见表6。

2.4.1.4 再次心肌梗死 共有 22 篇文献［10-12，14-19，21-27，29-34］纳入了完全血运重建对再次心肌梗死有效性的分析。14篇文献［16，19，21-27，29-32，34］评价了完全血运重建（未分类），9 篇文献［19，22-27，29，32］结果显示：与单纯罪犯血管血运重建治疗相比，完全血运重建（未分类）治疗的患者再次心肌梗死的发生率更低，其中1个证据体GRADE分级为高级，2个为中级，6个为低级或极低级；另有 5 篇文献［16，21，30，31，34］结果显示，单纯罪犯血管血运重建治疗与完全血运重建（未分类）治疗的患者再次心肌梗死的发生率无明显差异，5个证据体GRADE分级为低级或极低级（表 4）。6篇文献［10-12，14-15，33］评估了早期完全血运重建治疗的效果，2篇文献［10-11］结果显示：与单纯罪犯血管血运重建治疗相比，早期完全血运重建治疗的患者再次心肌梗死的发生率更低，1个证据体GRADE分级为中级，1个为低级；另外4篇文献［12，14-15，33］结果显示，单纯罪犯血管血运重建治疗与早期完全血运重建治疗的患者再次心肌梗死的发生率无明显差异，4个证据体GRADE分级为低级或极低级（表6）。2篇文献［17-18］结果显示，单纯罪犯血管血运重建治疗与FFR引导下完全血运重建治疗的患者再次心肌梗死的发生率无明显差异，2个证据体GRADE分级为极低级，见表7。

表4 完全血运重建（未分类）有效性结局的GRADE分级Table 4 GRADE classification of included studies on the effectiveness of complete revascularization

（续表4）

2.4.1.5 再次血运重建 22 篇文献［10-14，16-19，21-27，29-34］纳入了完全血运重建对再次血运重建的有效性分析。14 篇文献［16，19，21-27，29-32，34］结果显示：与单纯罪犯血管血运重建治疗相比，完全血运重建（未分类）治疗的患者再次血运重建的发生率更低，包括5个高级证据体、5个中级证据体、4个低级证据体（表4）。6篇文献［10-14，33］结果显示，与单纯罪犯血管血运重建治疗相比，早期完全血运重建治疗的患者再次血运重建的发生率更低，包括2个高级证据体、2个中级证据体、2个低级证据体（表6）。2篇文献［17-18］结果显示，与单纯罪犯血管血运重建治疗相比，FFR引导下完全血运重建患者再次血运重建的发生率更低，2个证据体GRADE分级为低级，见表7。

表5 完全血运重建（未分类）安全性结局的GRADE分级Table 5 GRADE classification of included studies on the safety of early complete revascularization

表6 早期完全血运重建的GRADE分级Table 6 GRADE classification of included studies about early complete revascularization

表7 FFR引导下完全血运重建的GRADE分级Table 7 GRADE classification of included studies about fractional flow reserve-guided complete revascularization

2.4.2 安全性

2.4.2.1 造影剂肾病 16 篇文献［11-14，16，20，23-25，27-31，33-34］纳入了完全血运重建对造影剂肾病的安全性分析。11篇文献［16，20，23-25，27-31，34］研究结果显示，单纯罪犯血管血运重建治疗与完全血运重建（未分类）治疗的患者造影剂肾病的发生率没有明显差异，11个证据体GRADE分级为低级或极低级（表5）。5篇文献［11-14，33］研究结果显示单纯罪犯血管血运重建篇治疗与早期完全血运重建（未分类）治疗的患者造影剂肾病的发生率没有明显差异，5个证据体GRADE分级为低级或极低级，见表6。

2.4.2.2 出血事件 15 篇文献［11-14，16，23-27，29-31，33-34］纳入了完全血运重建对出血事件的安全性分析。10篇文献［16，23-27，29-31，34］结果显示，单纯罪犯血管血运重建与完全血运重建（未分类）治疗的患者出血事件的发生率没有明显差异，10个证据体GRADE分级为低级或极低级（表5）。5篇文献［11-14，33］结果显示，单纯罪犯血管血运重建与早期完全血运重建（未分类）治疗的患者出血事件的发生率没有明显差异，5个证据体GRADE分级为极低级或低级，见表6。

2.4.2.3 脑卒中 11 篇文献［13-14，16，24-27，29-30，33-34］纳入了完全血运重建治疗对脑卒中的安全性分析。8篇文献［16，24-27，29-30，34］结果显示，单纯罪犯血管血运重建与完全血运重建（未分类）治疗的患者脑卒中的发生率没有明显差异，8个证据体GRADE分级为低级或极低级（表 5）。3篇文献［13，14，33］结果显示，单纯罪犯血管血运重建与早期完全血运重建（未分类）治疗的患者脑卒中的发生率没有明显差异，3个证据体GRADE分级为低级或极低级，见表6。

3 讨论

3.1 完全血运重建治疗急性心肌梗死合并多支血管病变的系统评价方法学质量有待提高 本研究通过使用AMSTAR 2量表对纳入研究的方法学质量进行评价发现，纳入研究的整体方法学质量较低（88%为极低质量研究）。72%的研究没有预先发表或注册研究方案，84%的研究未对资金支持情况进行说明，80%的研究未解释仅选择RCT作为研究类型的原因，52%的研究没有说明排除文献的原因，52%的研究在Meta分析时没有评价每个研究对结果的影响。上述结果表明，本次纳入的系统评价/Meta分析在方法学质量上亟待提高，尤其是在方案注册、资金来源，文献筛选及排除文献的解释说明方面。

3.2 完全血运重建治疗急性心肌梗死合并多支血管病变的系统评价证据质量偏低 在纳入研究的证据质量方面，本研究共获得135个证据体，但仅有8个证据体为高质量证据，17个证据体为中等级质量证据，且中高级别的证据多集中在心源性死亡、心肌梗死、血运重建3个结局指标。导致其他结局指标证据质量降级的主要原因有以下几点：（1）死亡、造影剂肾病、脑卒中、出血事件等发生率较低，导致事件发生数低于所需水平及置信区间过宽，从而导致不精确性；（2）虽然MACE发生率较高、相应CI较窄，但由于不同临床研究对MACE的定义不同，导致其具有间接性；（3）从医学伦理而言，为保证患者的利益，有关血运重建治疗的临床研究难以实施隐藏及盲法，是导致原始研究质量降低的原因之一，而原始研究的质量与系统评价/Meta分析的质量息息相关，进一步导致证据体在局限性方面的降级。

3.3 完全血运重建可以改善急性心肌梗死合并多支血管病变患者的预后 完全血运重建治疗是急性心肌梗死合并多支血管病变患者的主要治疗方法之一，但其益处并不明确。一些研究者认为，完全血运重建治疗可以预防性地对病变血管进行处理，从而减少PCI后心绞痛、血运重建、心肌梗死的发生［37-38］；也有研究者认为完全血运重建治疗造成的内皮损伤更重、手术时间更长、造影剂用量更大，可能会影响患者的预后［39-40］。许多研究者使用系统评价/Meta分析的方法对这一问题进行探索，但结果和证据质量参差不齐，难以直接应用于临床。故本研究使用GRADE分级系统及AMSTAR 2量表对相应研究结果进行评估，以助解决该问题。

本研究发现，系统评价的部分研究结果之间存在不一致性，故选择较高等级证据体的研究结果作为结论。例如本研究中11篇文献评估了完全血运重建（未分类）治疗对PCI后心源性死亡的影响，其中4个证据体显示，相较单纯罪犯血管血运重建治疗，完全血运重建（未分类）治疗者PCI后心源性死亡的发生率更低（GRADE分级为中级），1个极低质量的证据体表明二者之间心源性死亡的发生率无明显差别，此时选择较高等级证据体的研究结果作为结论，笔者认为，相较单纯罪犯血管血运重建治疗，完全血运重建（未分类）治疗的心源性死亡的发生率更低。

现有研究表明，与罪犯血管血运重建治疗相比，完全血运重建治疗的PCI后再次血运重建（GRADE分级为高级）、心肌梗死（GRADE分级为高级）和心源性死亡（GRADE分级为中级）的发生率更低。目前，尚无充分的证据显示单纯罪犯血管血运重建与完全血运重建治疗之间的死亡率存在明显差异，也没有足够的证据表明单纯罪犯血管血运重建与完全血运重建治疗之间的脑卒中、出血、造影剂肾病的发生率存在明显差别。

3.4 未来应对完全血运重建的策略进行深入研究 本研究发现，文献纳入的研究间具有很大的异质性，可能与完全血运重建治疗的策略不同相关。主要体现在以下两个方面：第一，血运重建的时机——早期或择期完全血运重建，有研究结果显示早期血运重建可以减少手术费用，降低造影剂和支架的使用数量，减少术后心肌梗死的发生［41-42］；第二，血运重建的方式是基于FFR或冠状动脉血管造影（coronary angiography，GAG）。FFR是指狭窄冠状动脉最大血流与同一冠状动脉正常时最大血流的比值，是评估冠状动脉功能的金标准［43］，而GAG是从解剖上衡量冠状动脉狭窄程度的金标准。二者皆可以指导是否进行冠状动脉血运重建，有研究结果显示，相较GAG引导下血运重建治疗，FFR引导下血运重建治疗的PCI后患者再次血运重建的发生率更低［44-45］。由于本研究的目的是评估完全血运重建是否比罪犯血管血运重建更有效和安全，所以仅纳入完全血运重建和罪犯血管血运重建进行对比的系统评价，并未纳入早期和分期血运重建或FFR和GAG引导下血运重建的对比研究。未来应开展相应研究，进一步探索完全血运重建的最佳策略。

本研究的局限性：（1）为减少原始研究的局限性，提高证据质量，本研究仅纳入了基于RCT的系统评价/Meta分析，可能会对研究结果造成一定的偏倚。（2）本研究中大多数原始研究来自高收入国家，男性患者占比明显高于女性患者，因此研究结果可能不适用于女性和低收入国家。

综上所述，尽管许多研究人员系统地评估了完全血运重建是否比罪犯血管血运重建更有效及安全，但现有证据只能证明其能减少心源性死亡、再次心肌梗死和血运重建的发生，不能改善全因死亡结局，其对MACE和安全性指标的影响还需要进一步研究。

志谢：感谢北京中医药大学研究生院张蓓博士在研究方法上给予的指导和帮助。

作者贡献：王哲进行研究的实施与可行性分析、数据收集、数据整理、统计学处理、结果的分析与解释、论文撰写；赵海滨进行文章的构思与设计、负责文章的质量控制及审校；汪国梁进行数据收集及整理；马晓娟进行论文的修订、负责文章的质量控制及审校；殷惠军进行文章的构思与设计并对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。