阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血红蛋白增多发生率及其临床意义研究

赵彬吉，郭竞宇，周佳瑾，牟兰雪，母桃娟，张开艳，吕云辉*

在OSAHS靶器官损害的众多研究中，有研究报道OSAHS患者的血红蛋白（HGB）增多发生率远高于正常人群［4］，OSAHS患者的间歇低氧与HGB增多存在显著相关性［5-7］。但有研究则指出OSAHS患者的呼吸暂停和间歇性低氧不会导致HGB增多［8-9］。此外，有研究者提出，HGB可以用于评估OSAHS的严重程度和预测并发症的发生［10］，但HGB是否与OSAHS严重程度相关仍存在分歧，对不同临床合并症发生风险的预测临界值也尚不清楚。OSAHS是否引起HGB增多及其影响因素尚无公认的结论，HGB增多对OSAHS患者的临床意义、是否可以作为OSAHS病情严重程度的预测指标等也尚不清楚。本研究通过横断面调查和回顾性分析住院患者的临床资料，旨在评估未经治疗的OSAHS患者HGB增多发生率及影响因素，探讨HGB增多的临床意义和预测OSAHS病情严重程度的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018—2020年在云南省第一人民医院睡眠医学中心住院的1 035例OSAHS患者为研究对象，患者均经过多导睡眠监测（PSG）检查确诊。本研究基于自愿和知情同意的原则，并经云南省第一人民医院伦理委员会审批（2017YY105）。

1.1.1 纳入标准 （1）年龄18～75岁；（2）符合《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）》中OSAHS的诊断标准［11］，即每夜7 h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作30次及以上或呼吸暂停低通气指数（AHI）≥5次/h；（3）本次住院前至少在昆明市固定居住超过1年以上；（4）临床资料和PSG参数完整；（5）患者签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 （1）患有血液系统疾病者，如贫血、白血病、骨髓增生异常综合征等；（2）近半年内有献血或输血史者；（3）患有风湿免疫性疾病、恶性肿瘤、严重肝肾功能不全、心力衰竭、营养不良等慢性消耗性疾病者；（4）患有慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺结核、肺纤维化等慢性呼吸系统疾病者，或肺功能检查存在阻塞性通气功能障碍者。

1.2 研究方法 本研究为横断面调查和回顾性研究，由经过培训的睡眠医学中心专科医生利用医院电子病历系统，收集所有患者治疗前的临床资料及PSG的主要参数。

1.2.1 资料收集 收集所有患者治疗前的临床资料，包括性别、年龄、身高、体质量、体质指数（BMI）等一般信息；PSG采用美国飞利浦伟康Alice 6多导睡眠监测仪进行，监测时间＞7 h，收集AHI、最长呼吸暂停时间（maxAT）、平均血氧饱和度（MSpO2）、最低血氧饱和度（LSpO2）、血氧饱和度小于90%的时间占总监测时间的百分比（TS90%）等主要参数；收集血液学指标，包括红细胞计数（RBC）、HGB、血细胞比容（HCT）、红细胞分布宽度变异系数（RDW-CV）、红细胞平均体积（MCV）、平均HGB量（MCH）、平均HGB浓度（MCHC）、促红细胞生成素（EPO）；临床检验指标包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血清肌酐（Cr）、血清尿酸（UA）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、促甲状腺激素（TSH）、甲状腺激素（T4）、三碘甲状腺原氨酸（T3）、动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、踝臂脉搏波传导速度（baPWV）；合并症包括高血压、糖尿病、高尿酸血症（空腹UA＞420 μmol/L）、甲状腺功能减退（包括临床和亚临床甲状腺功能减退）、蛋白尿（晨尿常规检查尿蛋白≥+）；高碳酸血症〔PaCO2＞50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕、肺动脉高压等。

LC-20AD型HPLC仪（包括DGU-20A3R脱气机、LC-20AD溶液输送单元、SIL-20A自动进样器、CTO-20A柱温箱、LC-Solution色谱工作站）、LCMS-8030型HPLC-质谱（MS）仪、AUW220D型十万分之一电子分析天平均购自日本Shimadzu公司；KQ5200DE型数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；DHG-9140A型电热恒温鼓风干燥箱（巩义市予华仪器有限责任公司）；CS-700型高速多功能粉碎机（永康市天祺盛世工贸有限公司）。

1.2.2 OSAHS严重程度 依据AHI将OSAHS患者分为轻、中、重度：5次/h≤AHI＜15次/h为轻度，15次/h≤AHI＜30次/h为中度，AHI≥30次/h为重度。

1.2.3 HGB增多的标准 依据《诊断学》第9版［12］将成年男性 RBC （4.0～5.5）×1012/L，HGB 120～160 g/L或成年女性 RBC（3.5～5.0）×1012/L，HGB 110～150 g/L作为红细胞及HGB正常；成年男性RBC＞6.0×1012/L，HGB＞170 g/L或成年女性 RBC＞5.5×1012/L，HGB＞160 g/L作为红细胞及HGB增多。

1.2.4 肺动脉高压的诊断标准 依据2009年美国心脏协会指南诊断标准［13］，肺动脉高压为超声估测肺动脉收缩压≥35 mm Hg。

1.2.5 Ⅱ型呼吸衰竭的诊断标准 根据《内科学》第9版［14］，PaO2＜60 mm Hg，同时伴有 PaCO2＞50 mm Hg 即可诊断。

1.2.6 分组 根据HGB增多的标准，将研究对象分为HGB正常组和HGB增多组，将年龄、性别、BMI作为匹配变量进行1∶1倾向性评分匹配后，两组各有145例患者匹配成功。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验，三组间比较采用单因素重复测量方差分析；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman秩相关分析、多重线性回归分析探究HGB的影响因素；采用受试者工作特征（ROC）曲线评估HGB预测OSAHS发生肺动脉高压和Ⅱ型呼吸衰竭的价值。本研究使用倾向性评分匹配法，按照 1∶1倾向性评分匹配策略进行。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 OSAHS患者HGB增多发生率 本研究共纳入符合条件的OSAHS患者1 035例，其中男性占58.9%（610/1 035），平均年龄（48.8±12.5）岁，平均BMI（27.1±4.4）kg/m2，平均 AHI （47.8±31.5）次 /h；女性占 41.1%（425/1 035），平均年龄（56.3±19.7）岁，平均BMI（24.5±4.3）kg/m2， 平 均 AHI（31.0±29.6） 次 /h。OSAHS患者HGB增多发生率为16.8%（174/1 035）。对2019年的住院患者（n=338）进行统计，HGB增多发生率为18.3%（62/338）。

男性患者HGB增多发生率〔25.7%（157/610）〕高于女性患者〔4.0%（17/425）〕，差异有统计学意义（P＜0.05）。将年龄、BMI和AHI作为匹配变量进行1∶1倾向性评分匹配，分别有320例男、女性患者匹配成功；男性患者HGB增多发生率高于女性患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 匹配年龄、BMI、AHI后不同性别OSAHS患者HGB增多的发生率比较Table 1 Comparison the prevalence of elevated hemoglobin in OSAHS patients by sex after age，BMI，and AHI matched

OSAHS患者中轻度占26.4%（273/1 035），中度占23.3%（241/1 035），重度占50.3%（521/1 035），轻度、中度、重度 OSAHS患者HGB、HGB增多发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中重度OSAHS患者HGB和HGB增多发生率高于中度和轻度OSAHS患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 不同程度 OSAHS患者HGB与HGB增多的发生率比较Table 2 Comparison of hemoglobinand the prevalenceof increased hemoglobinin patients with OSAHS by AHI

2.2 两组PSG参数与血液学指标的比较 HGB增多组 OSAHS患 者 AHI、maxAT、TS90%、RBC、HGB、HCT、MCHC高于HGB正常组，夜间MSpO2和LSpO2低于HGB正常组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别、年龄、BMI、RDW-CV、MCV、MCH、EPO水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 HGB增多组与HGB正常组OSAHS患者的PSG参数与血液学指标的比较Table 3 Comparison of PSG parameters and hematologic parameters between OSAHS patients with increased hemoglobin and normal hemoglobin

2.3 两组临床检验指标比较 HGB增多组AST、ALT、UA、TC、TG、T4、T3、PaCO2水平高于HGB正常组，PaO2低于HGB正常组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组Cr、TSH、baPWV比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 HGB增多组与HGB正常组OSAHS患者的临床检验指标比较Table 4 Comparison of clinical parameters in OSAHS patients with and without elevated hemoglobin

2.4 两组合并症发生情况比较 HGB增多组高尿酸血症、蛋白尿、高碳酸血症发生率高于HGB正常组，甲状腺功能减退发生率低于HGB正常组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组高血压、糖尿病和肺动脉高压发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 HGB增多组与HGB正常组OSAHS患者的合并症发生情况比较〔n（%）〕Table 5 Comparison of comorbidities in OSAHS patients with and without increased hemoglobin

2.5 相关性分析 HGB增多组患者HGB水平与BMI、AHI、maxAT、TS90%、PaCO2、UA呈正相关（P＜0.05），与MSpO2、LSpO2、PaO2呈负相关（P＜0.05），与年龄、Cr及EPO无相关关系（P＞0.05），见表6。

表6 HGB增多患者HGB水平与相关指标的Spearman秩相关分析Table 6 Spearman rank correlation analysis of hemoglobin and related factors

2.6 HGB水平的影响因素分析 以HGB为因变量（赋值：实测值），以年龄、BMI、AHI、maxAT、MSpO2、LSpO2、TS90%、EPO、PaCO2、PaO2、Cr、UA、EPO（赋值：实测值）作为自变量，进行多重线性回归分析，结果显 示， 年 龄、BMI、maxAT、MSpO2、LSpO2、PaCO2、Cr、UA为HGB水平的影响因素（P＜0.05），回归方程为：HGB=211.2-0.360×Age+0.533×BMI+0.113×masAT-1.47×MSpO2+0.402×LSpO2+0.406×PaCO2+0.211×Cr+0.04×UA，调整R2=0.401，见表7。

表7 HGB水平影响因素的多重线性回归分析Table 7 Multiple linear regression analysis of influencing factors of hemoglobin level

2.7 HGB在预测男性OSAHS患者合并肺动脉高压和Ⅱ型呼吸衰竭中的价值 绘制HBG预测男性OSAHS患者发生肺动脉高压和Ⅱ型呼吸衰竭的ROC曲线，结果显示：预测男性OSAHS患者肺动脉高压的HGB临界值为169.5 g/L，灵敏度为70.0%，特异度为78.1%，ROC曲线下面积（AUC）为 0.699〔95%CI（0.504，0.893），P=0.033〕；预测男性OSAHS患者Ⅱ型呼吸衰竭的HGB临界值为181.5 g/L，灵敏度为83.3%，特异度为87.1%，AUC为0.836〔95%CI（0.682，0.989），P=0.005〕，见图1。

图1 HGB预测男性OSAHS患者肺动脉高压和Ⅱ型呼吸衰竭的ROC曲线Figure 1 ROC curves of elevated hemoglobin predicting pulmonary hypertension and type Ⅱ respiratory failure in male patients with OSAHS

3 讨论

通常认为OSAHS是继发性红细胞增多症的原因之一，由于间歇低氧，引起EPO分泌增多，从而引起RBC和HGB增多［15-16］。WOJAN等［17］研究发现持续8次4 min的间歇缺氧或单次持续2 h的缺氧暴露会导致EPO显著增加，该研究结果为间歇性夜间缺氧可能导致红细胞增多症的假设提供了强有力的证据。有研究表明OSAHS的严重程度与HGB显著相关［18-19］。然而，另外的一些研究则指出，OSAHS不会导致HGB增多，HGB增多与OSAHS严重程度无关［8，20］。因此，OSAHS是否会导致HGB增多尚无统一定论。此外，有研究显示HGB对男性OSAHS患者夜间缺氧严重程度具有诊断价值，预测平均血氧饱和度低于90%的临界值为155.5 g/L［21］。但HGB是否与OSAHS严重程度相关仍存在分歧，对不同临床合并症发生风险的预测临界值也尚不清楚。本研究旨在评估未经治疗的OSAHS患者HGB增多发生率及影响因素，探讨HGB增多的临床意义和预测OSAHS病情严重程度的价值。

对于OSAHS合并HGB发生率国外有不同数据，从 0.3%［8］～4.3%［22］不等。上海地区一项 605例患者的研究报告的发生率为6.45%［21］。本研究显示，在昆明地区18～75岁OSAHS患者合并HGB增多发生率为16.8%，横断面年发生率（2019年）为18.3%。本研究结果明显高于国内外报道的数值，这一方面可能与纳入研究对象和研究方法的不同有关，另一方面，由于昆明位于高海拔地区（海拔1 890 m），可能叠加了高海拔对HGB增多的影响作用。

本研究显示OSAHS合并HGB增多的发生率存在明显的性别差异，男性显著高于女性，这种差异在严重程度不同的分组时也存在，在去除年龄、BMI、AHI的影响（两组匹配）后，男性HGB增多的发生率（16.9%）几乎是女性发生率（4.4%）的4倍。有研究也发现男性HGB发生率高于女性，LI等［21］报道上海OSAHS患者中HGB增多发生率男性约为女性的4倍（8.88%与2.25%），本研究结果与之基本一致。这提示在OSAHS患者HGB增多的发生机制中存在性别因素的影响，通常男性睡眠中上呼吸道肌肉塌陷比女性更严重，且受间歇低氧刺激后觉醒和气道肌肉功能恢复的能力比女性更弱，而且在低氧暴露时女性低氧通气反应能力也强于男性［23-24］，因此男性OSAHS患者睡眠中平均SpO2比女性更低，更容易诱导EPO表达和促进红细胞、HGB生成。此外男性和女性激素水平存在差异，男性睾酮促进红细胞生成，女性雌二醇则能影响低氧诱导基因的表达，减少低氧引起的EPO表达，减少红细胞、HGB生成［25］。

本研究发现重度OSAHS患者HGB发生率高于轻度、中度者，Spearman秩相关分析显示HGB与AHI呈正相关（rs=0.284，P＜0.01），提示重度OSAHS可能是OSAHS患者发生HGB增多的重要危险因素，王毓洲等［26］认为AHI＞40次/h是OSAHS患者红细胞增多的危险因素，轻中度的OSAHS并不伴有明显的红细胞增多，本研究结果与之相似。这说明HGB增多并不是OSAHS的普遍现象，需要具备一定的条件才会发生HGB增多。

本研究发现，在匹配年龄、性别比例、BMI后，伴HGB增多的OSAHS患者AHI、maxAT、TS90%均明显高于HGB正常的OSAHS患者，而MSpO2和LSpO2则显著低于后者，提示在年龄、体质量相同的条件下HGB增多OSAHS患者呼吸暂停和缺氧的程度都要更为严重。两组间血液学指标比较，HCT等形态学指标无统计学差异，HGB增多的OSAHS患者红细胞、MCHC明显高于HGB正常的OSAHS患者，提示OSAHS患者HGB增多主要以红细胞数量和HGB增加为主，红细胞形态变化不明显。伴HGB增多的OSAHS患者AST、ALT、UA、TC、TG、T4、T3、PaCO2以及并高尿酸血症、蛋白尿、高碳酸血症的发生率均高于HGB正常的OSAHS患者，提示出现HGB增多往往意味着OSAHS的临床表现更为严重，伴有更多的器官系统损害，HGB增多可作为预测OSAHS严重程度的指标。其中的机制可能是此类患者通常具有更为严重的呼吸暂停、缺氧程度和低氧持续时间，高强度长时程的低氧刺激将导致骨髓内原始细胞增生、发育和释放，并促进HGB的合成，从而引起红细胞数量、HGB含量和HCT的增加［27］。红细胞增多导致血液黏滞性增加，较长的呼吸暂停时间引起的肺通气不足，进一步导致高碳酸血症、pH值下降，加上低氧血症的影响，同时作用于中枢和外周化学感受器，引起交感神经兴奋性增高，肾素-血管紧张素和儿茶酚胺释放增加。这些因素的综合影响，引起了肝肾功能损害、肺血管收缩、外周血管阻力增加，从而导致了高血压、高碳酸血症、蛋白尿、高尿酸血症、肺动脉高压等并发症的发生风险增加［28］。

Spearman秩相关分析显示HGB水平与肥胖程度、呼吸暂停严重程度、缺氧的指标、通气能力、尿酸水平等相关，进一步回归分析显示影响HGB水平的因素主要 是 年 龄、BMI、maxAT、MSpO2、LSpO2、PaCO2、 血清Cr和UA，而无AHI。提示OSAHS继发HGB增多主要与通气能力、缺氧程度和肾脏的代谢能力有关，这也解释了为什么有的研究认为红细胞增多与AHI和间歇低氧没有关系［8］。本研究发现，HGB增多与HGB正常的OSAHS患者之间EPO的水平（13.6 U/L 和 14.4 U/L）未发现明显差异，秩相关分析结果显示HGB与EPO无相关关系（rs=0.171，P＞0.05），回归分析显示EPO不是影响HGB水平的因素，提示OSAHS患者HGB增多与血清EPO水平无关。这一结果与多数学者认为OSAHS的间歇低氧可以导致EPO水平升高而引起红细胞、HGB增多相矛盾［15-17］，但也有少数学者认为继发性红细胞增多与EPO无关［29］。有学者发现OSAHS患者在清醒状态下EPO水平仅比正常对照组稍高，但在进入睡眠（存在呼吸暂停）状态时EPO水平较对照组明显升高［30］，有可能是因为OSAHS患者睡眠过程中因间断缺氧刺激导致EPO释放增多，而白天通气恢复正常，缺氧状态缓解，EPO水平降至正常或仅轻度高于正常。此外，对于HGB增多的OSAHS患者，由于升高的HGB对EPO的生成有负反馈调控作用，这可能也是导致HGB增多的OSAHS患者血清EPO水平不高甚至偏低的原因之一。还有人观察到慢性高原病（伴有继发性红细胞增多）患者血清EPO水平与对照组无差异，但是骨髓小龛中的低氧诱导因子2α与EPO水平显著高于对照组［31］，有可能OSAHS患者HGB增多也存在这种骨髓局部EPO增高但血清EPO不高的情况，所以出现了上述研究结果。有关OSAHS患者HGB增多是否通过EPO增多的途径以及EPO如何起作用的问题，尚存在许多疑问，有待进一步深入研究。

国内外的一项研究指出，HGB可以用于评估OSAHS的严重程度和预测并发症的发生［21］。由于本研究结果显示HGB增多主要发生于男性OSAHS患者，故仅对男性OSAHS患者做了HGB预测并发症的分析。结果发现以HGB来预测男性OSAHS患者肺动脉高压（肺动脉收缩压≥35 mm Hg）和Ⅱ型呼吸衰竭（PaCO2≥50 mm Hg）具有较好的准确性，HGB分别为169.5 g/L和181.5 g/L作为临界值。这一结果提示HGB可以用于评估OSAHS的严重程度和预测并发症发生，并且是一种比较简单、便宜、易于各级医院推广的实用指标。

综上所述，OSAHS可以引起HGB增多，在昆明地区OSAHS患者HGB增多发生率较高，达到16.8%（年度横断面发生率18.3%），其中男性OSAHS患者HGB增多发生率明显高于女性OSAHS患者，约为女性的4倍。OSAHS患者HGB增多以红细胞数量和HGB增加为主，红细胞形态变化不大。HGB增多主要与代表低氧刺激强度和持续时间方面的指标有关，例如maxAT、MSpO2、LSpO2等，也与反映通气能力（BMI、PaCO2）和肾脏代谢（血清Cr、UA）方面的指标有关，而与呼吸暂停的频率（AHI）和血清EPO无关。当OSAHS出现HGB增多时，意味着病情更为严重，其转氨酶、血脂、UA、PaCO2等均高于HGB正常的OSAHS患者，合并高血压、蛋白尿、高尿酸血症、高碳酸血症的发生率也明显高于后者。HGB、对预测男性OSAHS患者肺动脉高压和Ⅱ型呼衰可能具有诊断价值，尤其对于OSAHS合并Ⅱ型呼衰的预测。

本研究局限性：（1）本研究是一项单中心的横断面回顾性研究，不能排除海拔因素在HGB生成中的影响，故有关OSAHS引起HGB增多发生率的数据只能代表昆明地区的情况。（2）没有调查HGB增多的OSAHS患者持续气道正压通气治疗前后红细胞、HGB和HCT的变化，没有反映消除OSAHS病理生理损害后对HGB变化的影响。（3）本研究没有进一步探讨OSAHS引起HGB增多详细的机制，还需要进一步的前瞻性研究来明确例如EPO在其中的作用等问题。

作者贡献：赵彬吉进行文章的研究设计与实施，文章的可行性分析，文献收集、整理，撰写论文；郭竞宇、周佳瑾、牟兰雪、母桃娟、张开艳进行研究实施，资料收集、数据管理；吕云辉负责监督管理、质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。