手法治疗颈椎病中枢镇痛机制研究进展

金子开 ，王旭 ，孙凯 ，2，王艳国 ，师彬 ，罗杰 ，2，朱立国 ，2，魏戌 ，2*

颈椎病是一种由颈椎间盘和小关节退变引起的退行性疾病，临床表现为颈部疼痛、神经根性病变、脊髓病变或三者结合，可同时伴有神经系统并发症等症状［1-2］。流行病学调查显示，全球有超过三分之一的人出现过持续至少3个月的颈部疼痛症状，且颈椎病伴慢性颈痛为25～64岁人群致残的主要原因之一［3-4］。临床治疗颈椎病的常用疗法分为手术疗法与非手术疗法两类，研究发现手术疗法难以长期控制颈椎病患者的慢性疼痛症状［1］；非手术疗法包括物理治疗、药物治疗和手法治疗等方法［5］，有证据表明神经根型颈椎病（CR）或轻度脊髓型颈椎病（CM）患者大多对初始非手术疗法治疗效果感觉良好［6］。

手法治疗是一种徒手或借助机械作用于患者身体来达到治疗疾病或预防疾病效果的方法，也是治疗颈椎病的特色疗法。临床常用的手法治疗手段包括作用于颈肩部软组织的放松类手法和作用于颈胸椎节段的关节松动手法、关节冲击手法。最近以颈椎旋转手法、旋提手法为代表的手法治疗效果得到证实，系统评价显示颈椎关节松动手法能有效缓解患者疼痛症状，且安全性相对较好［7］。因此在临床试验已经确保手法治疗有效性与安全性的基础上，进一步阐释其作用机制显得尤为重要。

现有研究表明，仅从生物力学角度尚无法全面解释手法治疗对颈椎病及其引发的慢性疼痛症状的作用机制［8］。随着神经影像学技术的日益发展，基于功能神经影像学的颈椎病研究数量呈逐年递增趋势［9］，尤其是从中枢角度研究干预措施的镇痛机制逐渐受到关注，这为探索手法治疗颈椎病的中枢镇痛机制提供了新思路。本文系统梳理了近10年来国内外相关文献研究结果，探讨现有研究的局限性，以期为后续研究提供方向。

1 本文文献检索策略

以“Manipulation”“Manual therapy”“Tui na”“Massage”“Chiropractic”“Cervical spondylosis”，“Neck Pain”“Central mechanism”“Central analgesic mechanismbrain function”“fMRI”为英文检索词，检索PubMed数据库；以“手法”“推拿”“颈椎病”“颈部疼痛”“中枢镇痛机制”为中文检索词，检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台。检索文献时间范围为2010年1月至2021年2月，同时纳入少量早期的经典文献及特别相关文献。纳入标准：（1）以手法治疗为干预措施，颈椎病患者为研究对象，且涉及中枢镇痛机制的相关文献；（2）论点、论据真实可靠，与主题关联度高的文献。排除标准：（1）重复性高、与主题相关性低的文献；（2）逻辑严谨性低且可信度差的文献。最终纳入相关文献63篇。

2 手法治疗可调控大脑区域活动

近年来，基于体积元素的形态计量学（VBM）［10］、表面形态测量学（SBM）［11］技术的相关研究发现，颈椎病患者的脑结构与正常人相比发生了改变，变化主要集中在楔前叶、前扣带回、顶上回、颞上回、中央前回等区域的皮质厚度、体积的改变上［12］。SPARKS等［13］研究发现，血氧水平依赖性信号（BOLD）降低与疼痛刺激强度主观评分之间存在线性关系，SPARKS及其团队在此基础上通过功能成像研究24例颈椎病患者时，发现患者小脑、杏仁核、丘脑、岛叶、中央前回等区域在应对机械性刺激疼痛时有明显激活反应；在进行胸椎关节松动手法操作后，发现患者的岛叶皮质中对有害机械刺激做出反应的相关激活区域减少。岛叶的作用主要在于认知-情绪加工，识别评估外来刺激的强度，并将其传递给周围的扣带皮质、体感皮质、杏仁核等结构［14-15］。根据上述研究结果可推知，手法治疗颈椎病及其慢性疼痛的机制可能在于其可降低患者的脑区激活程度，抑制脑结构间刺激信号的传递［16］。

神经疼痛信号（NPS）是一种多变量的大脑激活模型，可以量化反映刺激信号参数和脑区激活程度［17］。WEBER等［18］以NPS为客观指标，观测到经胸椎关节松动手法操作后，患者NPS激活程度降低，其中以次级体感皮质、前扣带皮质、枕叶复合体激活减少最为明显，进一步证实关节松动手法操作可能会改变涉及颈椎病疼痛的相关脑区内的大脑活动情况，从而达到镇痛作用。

双重体感诱发电位（SEP）比率幅度改变可用于反映体感输入的中枢整合改变程度，颈椎病疼痛患者表现为疼痛躯体的异常感觉传入，经中枢整合后转换为异常输出，SEP比率幅度增大［19-20］。HAAVIK等［21］研究表明，关节松动手法操作的脊柱指压治疗对于颈椎病疼痛所致的感觉运动整合障碍调控在于干预中枢整合阶段，其中聚焦了额叶N30（P22-N30复合物）的电位变化，手法干预12周后的SEP比率幅度下降主要表现在该区域的中央后回，且与基底节、丘脑也具备关联性，关节松动手法操作加强了中枢的门控作用，过滤传入的异常信号，从而调节该区域的感觉运动整合过程。

小脑被认为是负责调节运动回路的可塑结构［22］，积极参与经颈部和脊柱的感觉传入和运动整合［23-24］。小脑通过浦肯野细胞释放电化学信号，介导小脑内部模型形成，从而对于感觉传入信号形成调节机制。研究表明，颈椎病疼痛致使感觉传入过程改变，小脑内部模型因需要重新形成而过度活跃，最终导致受损，致使后续运动整合过程紊乱［25-27］。DALIGADU等［28］研究了颈椎节段的脊柱指压手法操作对于颈椎病患者小脑区域活动的影响，采用小脑抑制指数（CBI）作为客观指标，观测到进行手法操作干预后，CBI呈下降趋势，证实关节松动手法操作可改善小脑对运动皮质的抑制，介导颈椎病发生时小脑内部模型的过度活跃，从而恢复原有的小脑感觉运动整合和运动输出过程。因此，手法治疗可调控颈椎病疼痛相关的大脑区域活动，加强中枢门控作用，调节感觉运动整合过程，从而实现镇痛作用。

3 手法治疗可改变脑默认模式网络（DMN）

随着神经影像学的发展，脑功能网络改变的可视化成为可能。近年来多项研究运用大脑区域同质性（ReHo）［29］、自发低频波动幅值（ALFF）［30］等新指标评估颈椎病患者局部神经元活动情况。既往研究显示颈椎病疼痛会导致局部神经元活动减少或产生紊乱，致使脑功能网络连接发生改变。WANG等［9］基于扩散光谱成像（DSI）技术，发现颈椎病患者与机体感觉功能相关的纤维通路定量各向异性（QA）增加，说明感觉运动区的神经功能紊乱导致代偿性的功能连接增强。

DMN由大脑内侧和外侧顶叶、内侧前额叶、内侧和外侧颞叶、后扣带回、顶下小叶等组成，因其揭示了大脑内存在不受任务导向的内在活动而得到广泛关注［31］。张华等［32］采用独立成分分析DMN，发现颈椎病伴慢性疼痛患者DMN连接增强主要分布在DMN本身主要区域（扣带前回，顶下回、楔前叶）、运动感觉区（岛叶、顶上回、左侧中央前回等）及额叶执行功能区域。在此基础上，其团队使用支持向量机（SVM）算法追踪大脑静息状态下识别中医推拿的点按、弹拨、揉法等软组织放松类手法治疗前后贡献度最大的区域，结果显示对识别手法治疗前状态贡献度大的区域主要聚焦在左侧额下回、左扣带回、双侧枕叶，对识别手法治疗后状态贡献度大的区域主要聚焦在双侧额叶、顶叶、枕叶、扣带回。该团队又对颈椎病症状量表与DMN功能连接区之间的相关性进行分析，发现经颈肩部软组织放松类手法治疗后，颈椎病患者的症状减轻，相关的DMN连接增强区域主要有左中央后回，右侧顶上、下回、右侧额中回，包括了躯体感觉、感觉整合和执行功能的相关脑区。上述研究可佐证通过使用软组织放松的手法治疗能增强DMN中感觉皮质和执行功能皮质的连接强度，从而达到减轻颈椎病疼痛、感觉异常、功能障碍的效果。

张华等［33］在后续进行的一系列纵向研究中发现：（1）经颈肩部软组织放松类手法联合颈椎拔伸的关节松动手法治疗后中脑导水管周围灰质与丘脑之间的联系加强。研究认为手法治疗作用机制可能是手法操作产生的外来激活信息与颈椎病疼痛的外周水平伤害性信息在脑导水管周围灰质汇聚，经复杂的中枢加工整合后，外周水平伤害性信息的上行传导受到抑制，从而达到手法操作的镇痛效应［34］。（2）颈椎病患者大脑左侧扣带海马束部分的各向异性分数（FA）发生变化。经手法治疗的患者左侧扣带海马束FA相对较高，说明颈椎病及其慢性疼痛对患者脑白质纤维产生改变，从而改变了DMN的连接功能，使得负性记忆、情绪相关区域白质纤维连接增强；手法治疗后，相同区域内连续6个位点FA均呈降低水平，从微观结构层面验证了颈肩部软组织放松类手法为主，联合颈椎拔伸的关节松动手法可加快局部神经重塑，减弱负性记忆、情绪相关区域之间的白质纤维连接，从而达到治疗效果［35］。

上述研究表明，手法治疗对DMN有调节作用，主要通过加强感觉皮质和执行功能皮质的连接强度，加快局部神经重塑，减弱负性记忆、情绪相关区域之间的白质纤维连接，从而实现镇痛作用。软组织放松手法为主的调节颈椎病患者默认模式网络镇痛机制详细流程见图1。

图1 软组织放松手法为主的调节颈椎病患者默认模式网络镇痛机制示意图Figure 1 Schematic diagram of the analgesic mechanism oof default mode network in cervical spondylosis patients with soft tissue relaxation manipulation

4 手法治疗可调节交感神经活动

疼痛可作为应激源激活交感神经［36］，颈椎病慢性疼痛人群的自主神经活动与健康人群相比存在差异，具体原因为疼痛导致交感神经活动紊乱而过度增加，减少疼痛信号传递的下行抑制和中枢敏化，致使痛觉过敏［37］。研究显示生物反馈、手法治疗等干预措施可恢复颈椎病患者交感神经活动，从而达到镇痛效果［38-39］。传统交感神经活动的客观测量方法为测量皮肤电导［40-41］与皮肤温度［42］的变化，近年来许多研究关注与交感神经活动具有关联性的更多客观指标以评估交感神经功能变化。

心率变异性（HRV）变化被认为是交感神经活动的具体表现之一，研究显示HRV增加可使治疗疼痛的效果更佳［43-44］。GALAASEN BAKKEN 等［45］通过测量颈椎病患者心电图两个R波之间的间隔来反映其HRV变化，结果在急性和慢性颈椎病疼痛患者中均发现了HRV水平变化。该团队同时测量了患者条件性疼痛调节水平（CPM），认为长期的颈椎病慢性疼痛将会引起患者CPM失调，关节松动手法的脊柱指压治疗作用机制可能在于通过恢复HRV水平从而介导交感神经活动，同时调节CPM，最终达到镇痛作用。

唾液淀粉酶是反映交感神经系统活动的机体应激相关变化的敏感生物标志物［46］。OGURA等［47］测定唾液淀粉酶含量作为交感神经变化的指示物，结果显示进行脊柱指压治疗后唾液淀粉酶含量明显降低，提示此类关节松动手法能激活交感神经，缓解疼痛。

随着神经功能成像技术的发展，使用正电子发射断层扫描（PET）检查手法引起的交感神经功能相关的区域脑代谢变化成为可能［46-48］，大脑局部葡萄糖代谢和脑血流变化可以反映交感神经的活动情况［47-49］，联合氟脱氧葡萄糖（FDG）放射性标记可直接测量区域脑血流或区域脑葡萄糖代谢率（rCMRG），从而反映交感神经活动情况［48-51］。NATER 等［46］利用 FDG-PET功能成像技术，发现了脊柱指压治疗对颈椎病患者交感神经功能调节的具体区域。神经影像学研究发现，小脑在疼痛反应过程中具有一定的激活模式，存在一种能抵抗痛觉刺激的感觉神经元，该神经元可在小脑蚓部后端激活时活动［52］，因此手法操作可能与其参与调节交感神经活动以及疼痛感知功能相关［53］。NATER等［46］的研究同时也关注了前扣带皮质的变化，前扣带皮质是包括小脑蚓部和前额叶皮质的网络的一部分［54］，它在与网络中的其他区域（如边缘系统和皮质）接触的同时，根据个人因素（如经验或情绪）进行认知加工［55］，因此在进行手法操作时可观测到前扣带皮质局部活化现象［56］。有研究显示手法操作后前扣带皮质激活且葡萄糖代谢升高。有团队进行的纵向研究［48］结果与CRITCHLEY等［57］发现的一种前扣带皮质和小脑蚓部的生物反馈机制类似，因此针对颈部节段的关节松动手法可能通过诱导一种类似于生物反馈的机制进而实现躯体放松，并通过调控交感神经功能，恢复脑疼痛抑制机制和中枢敏化作用，最终达到镇痛效果。具体流程机制见图2。

综上所述，以HRV、唾液淀粉酶含量、rCMTG为观察指标的研究均发现手法操作可以调节交感神经功能，然而其正向与负向调节的关系尚未得到证实，有待今后研究揭示。

5 总结与展望

中医治疗颈椎病具有独特优势，手法是治疗颈椎病的重要手段。笔者所在团队长期从事手法治疗颈椎病研究，目前已从尸体模型［58］、在体试验［59］等方面揭示了手法治疗颈椎病的作用机制。研究表明，不同类型手法引起的中枢效应有所区别，从中枢角度探讨手法治疗颈椎病的效应机制将成为未来重点关注的方向之一。既往的手法中枢镇痛机制研究主要基于“中枢敏化”理论，多采用体感诱发电位及肌电图等检查手段，主要聚焦于其改变反射兴奋性、调节运动控制等方面［60-62］，缺乏较为直观的生物标志物、影像学证据反映不同手法治疗颈椎病的中枢镇痛过程，难以形成系列研究，对于中枢镇痛机制的阐述较为局限。随着神经影像学的发展，颈椎病患者的脑结构、脑功能、神经功能改变初步可视化得以实现，为手法治疗颈椎病中枢镇痛机制研究奠定基础，颈椎病患者脑结构、脑功能网络连接改变情况详见表1。

表1 颈椎病患者脑结构、脑功能网络连接改变Table 1 Altered brain structure and functional brain network connectivity in patients with cervical spondylosis

本研究在传统的手法中枢镇痛机制研究基础上，结合新兴的神经影像学技术，总结了颈椎病患者进行不同类型手法治疗后，具体脑区、功能网络连接、交感神经功能的客观化改变情况，突出了“感觉运动加工”过程。进一步定位到前扣带回、中脑导水管周围灰质、岛叶、中央前回等镇痛相关脑区；以DMN的系列研究为例，阐述了软组织放松类手法联合关节松动手法治疗改变脑功能网络连接的机制；报道了VBM、SBM、Reho等新检测技术，NPS、SEP比率、CBI等新观察指标与唾液淀粉酶、FDG等新生物标志物在手法中枢镇痛机制研究中的运用，进一步增加了研究的客观性与科学性，对于下一步深入设计系列研究起启发作用，见表2。

表2 不同类型手法治疗颈椎病的中枢镇痛机制Table 2 Central analgesic mechanisms in different types of manipulation for cervical spondylosis

由于存在人群选择、手法操作类型及研究手段的差异，目前国内外研究均存在一定局限性：首先，研究机制前缺乏不同类型手法操作的量化研究，如手法标准操作步骤是否确定、手法量化考核是否实现，未形成标准操作规程的手法存在不确定因素较多，从而会影响疗效机制研究；其次，未充分考虑研究人群代表性，如大部分国外研究仅选取女性作为研究对象，而女性痛阈一般低于男性，对于颈椎病所产生的疼痛刺激更为敏感，可能会导致偏倚［12］；此外，目前许多研究主要关注颈椎病慢性期阶段；最后，大部分研究多为单时态研究，疼痛所造成的脑结构、功能改变实际上存在阶段特异性，呈动态变化［61］。更多研究关注手法治疗发挥镇痛作用时特定脑区或功能网络的单时态变化，缺乏更多时间节点的观察指标。

针对以上问题，未来开展手法治疗颈椎病的中枢机制研究需要关注三方面内容：一是试验设计循序渐进，开展不同类型手法的量化研究，分类探究手法中枢镇痛机制，在已有实验结果的基础上深入寻找变量进行设计，重视手法质量控制，选取公认的、具备临床价值的评价指标，为揭示不同类型手法治疗颈椎病的中枢镇痛机制提供证据；二是结合临床实际，研究中注重研究人群的广泛性，分类探索手法治疗对疾病不同阶段的影响；三是不局限于手法操作对颈椎病患者脑结构的单一时态变化，更多关注大脑功能网络连接的动态改变，设置更多观察节点，从中枢镇痛角度提供手法治疗颈椎病的疗效证据，从而系统阐释不同类型手法治疗颈椎病的中枢镇痛机制，丰富手法的科学内涵，客观评价不同类型手法临床疗效［63］。

综上所述，基于中枢效应探究不同类型手法治疗颈椎病疼痛是手法研究的重要方向。本研究从调控大脑区域活动、改变DMN、调节交感神经功能三方面阐述了不同类型手法治疗颈椎病疼痛的中枢镇痛机制，同时总结了各种生物标志物与观察指标的应用，为今后研究提供方向。

作者贡献：金子开、朱立国、魏戌提出论文的构思与设计；金子开负责文献及资料的整理，并撰写论文初稿；王旭负责检索和汇总文献及资料；孙凯、王艳国、师彬、罗杰负责对初稿进行修订；朱立国、魏戌负责论文的质量控制及审校，对论文整体负责。

本文无利益冲突。