两种常用剂量托伐普坦对高龄老年慢性心力衰竭患者预后的影响研究

高燕，梁堃，栾明亚，张舰心，徐宁，刘娜娜，张晓苹，尚葛础，刘科卫

心力衰竭（heart failure，HF）是老年人死亡的主要原因，由于人口增长和老龄化，HF患者的数量持续上升［1］。控制容量超负荷在HF治疗中举足轻重，选择性血管升压素2受体拮抗剂托伐普坦是一种新型利尿剂，可增加尿量、减轻容量负荷、提高血钠水平、改善呼吸困难及急慢性充血性HF患者的症状。住院后早期使用托伐普坦可以缩短住院时间，出院后持续使用可以推迟HF患者再次入院的时间，在老年患者和年轻患者中均有较好疗效，但对全因死亡的影响仍存在争议［2-4］。2018年《心力衰竭容量管理中国专家建议》［5］推荐托伐普坦的常用剂量为7.5～15.0 mg/d，有文献报道在老年HF患者中长期应用≤7.5 mg/d剂量的托伐普坦可以降低HF再入院率［6］。但7.5 mg/d和15.0 mg/d的托伐普坦对老年HF患者全因死亡和心血管结局的影响仍不清楚。因此，本研究旨在探讨这两种剂量的托伐普坦与高龄老年慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者全因死亡和心血管死亡风险的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性队列研究，选取2016年2月至2022年2月于中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院保健病房进行治疗，且应用了托伐普坦的高龄（年龄≥80岁）老年CHF患者为研究对象。纳入标准：（1）根据国际疾病分类（international classification of diseases，ICD）-10编码I50（HF），出院诊断或门诊诊断包括：HF、心功能不全、纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级［7］；（2）年龄≥80岁；（3）每次住院托伐普坦治疗持续时间≥7 d，其中住院次数≥2次的托伐普坦应用时间为多次应用的累加时间；（4）截止到2022-02-28有完整的终点事件记录。排除标准：有恶性肿瘤病史。本研究经中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院伦理委员会批准〔2022科研伦理审第（29）号〕，免除知情同意。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 通过数字病历系统收集患者的临床资料，包括性别、年龄、体质量、合并疾病、合并用药、用药前后的血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）与肌酐（creatinine，Cr）、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）〔 采 用Cockcroft-Gault（C-G）公式计算〕［8］、血清N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、肌钙蛋白I（cTnI）、血钠、血钾水平。合并疾病包括冠心病〔稳定性冠状动脉疾病（SCAD）、急性冠脉综合征（ACS）〕、NYHA心功能分级、高血压、糖尿病、慢性肾脏病（CKD）；合并用药（患者开始服用托伐普坦时同时应用的药物）包括硝酸酯类、抗血小板药物、β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂（血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂）、钙通道阻滞剂、曲美他嗪，利尿剂包括呋塞米或氢氯噻嗪片，静脉利尿剂呋塞米或托拉塞米。收集患者开始服用托伐普坦前（7 d内）及用药7 d后的24 h尿量、肝肾功能、NT-proBNP、cTnI及血钠、血钾水平。收集患者服药前1周～3个月内心脏超声结果，如进行多次检查，记录最近一次的检查结果，统计左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室后壁厚度及左心房内径数值。数据统计由两位经过培训的医务人员独立完成，并进行交叉核对。对托伐普坦服用时间及终点事件等关键信息进行重复核实确认。

1.2.2 分组 根据托伐普坦服用剂量分为7.5 mg/d组和15.0 mg/d组。研究显示，血清白蛋白（albumin，ALB）＜35 g/L是HF患者不良预后的预测因素［9］；NT-pro BNP 1 800 ng/L是年龄＞75岁急性失代偿性CHF的诊断切点［7］，eGFR＜45 ml·min-1·（1.73 m2）-1HF的患者不良预后风险增加，eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1时，HF患者不良预后风险增加的同时应用其他抗HF药物的安全风险增加［10］。因此，本研究以ALB 35 g/L，NT-proBNP 1 800 ng/L，eGFR＜30、30～45 及＞45 ml·min-1·（1.73 m2）-1为切点进行亚组分析。

1.2.3 诊断标准 CHF诊断参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［7］标准，患者有HF的症状和/或体征，伴有 B型利尿钠肽（BNP）＞35 ng/L和/或NT-proBNP＞125 ng/L，并符合以下至少1条：（1）左心室肥厚和/或左心房扩大；（2）心脏舒张功能异常。合并疾病高血压、糖尿病及CKD的诊断依据患者电子病历系统中记录的入院或出院诊断。

1.2.4 随访和终点事件 以观察对象自2016-02-01起首次服用托伐普坦的时间为随访起点，停用托伐普坦的时间为服药的截止时间，反复多次住院的患者，托伐普坦服用时间累加计入总服药时间。以全因死亡、心血管死亡出现或随访结束（2022-02-28）为随访终点。终点事件依据患者的住院信息或致电医生获取。主要终点事件为随访期内的全因死亡；次要终点为心血管死亡，指由心血管疾病导致的死亡。心血管疾病包括缺血性心脏病、心脏性猝死、心肌梗死、HF、心脏瓣膜疾病、心律失常、缺血性脑卒中及外周血管疾病。

1.2.5 有效性及安全性评价 有效性评价：托伐普坦应用前后24 h尿量，用药7 d复查NT-proBNP和cTnI（因该组患者高龄，＞40%的患者不能准确表述用药前后胸闷、憋气等症状缓解情况，因此只纳入客观指标评价有效性）。安全性评价：应用托伐普坦前后的肝肾功能及电解质变化，包括服用托伐普坦7 d的肝肾功能指标及电解质变化，如果用药7 d后缺乏肝功能数据，则纳入1个月内复查的肝功能数据［11］。

1.3 统计学方法 采用风锐统计软件1.5进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法（预测频数小于5）。缺失数据依据随机缺失、变量类型不同来处理，对连续型变量，服从正态分布的用分层均值替代缺失值，如体质量，按照男女不同均值替代缺失值；对偏态分布的连续型变量如cTnI、NT-proBNP和肝功能指标采用中位数填补法。基线水平和治疗后的肝肾功能指标、NT-proBNP、cTnI及电解质变化比较，正态分布的计量资料采用配对t检验，非正态分布的计量资料采用符号秩和检验。绘制两组患者全因死亡和心血管死亡的Kaplan-Meier生存曲线，生存曲线比较采用Log-rank检验。采用Cox比例风险回归分析探讨托伐普坦7.5 mg/d和15.0 mg/d与患者全因死亡及心血管死亡发生风险的关系。进一步根据年龄、ALB、NT-proBNP及eGFR分层进行亚组分析，计算各分层全因死亡及心血管死亡的HR值（95%CI），交互检验采用似然比检验。以P＜0.05（双侧检验）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 本研究选取高龄（≥80岁）HF患者754例，排除恶性肿瘤56例，托伐普坦服用时间＜7 d 共461例，失访病例25例，最终纳入212例。患者平均年龄（91.1±4.1）岁，男207例（97.6%），女5例（2.4%），托伐普坦7.5 mg/d组112例，托伐普坦15 mg/d组100例。两组患者年龄、性别、体质量、NYHA心功能分级、LVEF、左心室后壁厚度、左心房内径、合并冠心病、高血压、糖尿病、CKD，合并用药硝酸酯类药物、抗血小板药物、β受体阻滞剂、RAS抑制剂、钙通道阻滞剂、曲美他嗪及口服和静脉用利尿剂比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者托伐普坦的应用中位时间为99.0（39.5，321.8）d，165例（77.8%）患者服药时间超过30 d，随访中位时间为374.5（155.5，940.5）d，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。15.0 mg/d组用药前24 h尿量低于7.5 mg/d组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between two groups of patients

2.2 两组患者应用托伐普坦治疗前后实验室检查指标比较 两组患者基线BUN、Cr、eGFR、NT-proBNP、cTnI、血钠、血钾、ALT、AST、碱性磷酸酶（AKP）、γ-GT、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），15.0 mg/d组基线24 h尿量低于7.5 mg/d组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者所有指标治疗后水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗前后血钾、ALT、AST、AKP、γ-GT、TBIL、DBIL、IBIL水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；托伐普坦7.5 mg/d组血钠、24 h尿量较基线水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；托伐普坦15.0 mg/d组BUN、Cr、血钠、24 h尿量较基线水平升高，eGFR、NT-proBNP较基线水平较基线水平下降，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者托伐普坦治疗前后实验室检查指标比较Table 2 Comparison of laboratory indices before and after tolvaptan treatment in two groups

2.3 两组患者终点事件Kaplan-Meier生存曲线 212例入选患者的随访时间为374.5（155.5，940.5）d，托伐普坦疗程时间为99.0（39.5，321.8）d，共发生全因死亡124例（58.5%），其中托伐普坦7.5 mg/d组59例（52.7%），托伐普坦15.0 mg/d组65例（65.0%），托伐普坦15.0 mg/d组HF患者的全因死亡率高于7.5 mg/d组（P=0.004 3，图1A）。心血管死亡54例（25.5%）例，其中托伐普坦15.0 mg/d组心血管死亡33例（33.0%），高于7.5 mg/d组21例（18.8%）（P=0.001 2，图1B）。

图1 两组患者全因死亡和心血管死亡的Kaplan-Meier生存曲线Figure 1 Kaplan-Meier survival curves for all-cause death and cardiovascular death in two groups of patients

2.4 不同剂量托伐普坦与高龄老年CHF患者终点事件的Cox比例风险回归模型 以入组患者随访结束时是否有全因死亡为因变量（赋值：否=0，是=1），以托伐普坦分组为自变量（赋值：7.5 mg/d组=0，15.0 mg/d组=1），以年龄（赋值：实测值）、NYHA心功能分级（赋值：Ⅱ级=0，Ⅲ级=1，Ⅳ级=2）、CKD（赋值：否=0，是=1）、高血压（赋值：否=0，是=1）、糖尿病（赋值：否=0，是=1）、冠心病（赋值：否=0，SCAD=1，ACS=2）、β受体阻滞剂应用（赋值：否=0，是=1）、是否使用RAS抑制剂（赋值：否=0，是=1）、是否应用口服利尿剂（赋值：未用=0，口服呋塞米=1，螺内酯=2，同时口服呋塞米+螺内酯=3）、ALB（赋值：实测值）、lgNT-proBNP（赋值：实测值）、eGFR（赋值：实际计算值）为调整变量，分别进行单因素和多因素Cox比例风险回归分析。单因素Cox比例风险回归分析结果显示，与托伐普坦7.5 mg/d组相比，托伐普坦15.0 mg/d组全因死亡风险增加（P＜0.05）；NYHA Ⅳ级、应用RAS抑制剂、ALB、口服呋塞米、同时口服呋塞米+螺内酯、lgNTproBNP是患者全因死亡风险的影响因素（P＜0.05）。多因素Cox比例风险回归分析结果显示，与托伐普坦7.5 mg/d组相比，托伐普坦15.0 mg/d组全因死亡风险增加（P＜0.05）；与NYHA Ⅱ级相比，NYHA Ⅳ级患者的全因死亡风险增加（P＜0.05）；口服呋塞米、同时口服呋塞米+螺内酯，患者全因死亡风险增加（P＜0.05）；随着ALB升高患者全因死亡风险降低（P＜0.05），见表3。因BUN、Cr与eGFR存在共线性，只纳入eGFR分析，CKD的诊断依据病历中的出院诊断，不是依据eGFR诊断，此处同时纳入分析。

表3 两种剂量托伐普坦与高龄老年HF患者全因死亡的Cox比例风险回归分析Table 3 Cox risk regression analysis of two doses of tolvaptan and allcause mortality in elderly patients with heart failure

Cox比例风险回归模型结果显示，模型1校正年龄后，与托伐普坦7.5 mg/d组比较，15.0 mg/d组全因死亡和心血管死亡风险分别增加0.73倍〔HR=1.73，95%CI（1.19，2.50）〕和1.50倍〔HR=2.50，95%CI（1.41，4.45）〕；模型2进一步校正高血压、冠心病、NYHA心功能分级、CKD、糖尿病，托伐普坦15.0 mg/d组全因死亡和心血管死亡风险分别是7.5 mg/d组的1.76倍〔HR=1.76，95%CI（1.22，2.60）〕和2.75倍〔HR=2.75，95%CI（1.52，4.96）〕。模型3在模型2基础上校正了eGFR、ALB、NT-pro BNP和口服利尿剂使用，15 mg/d组全因死亡和心血管死亡风险分别增加1.03倍〔HR=2.03，95%CI（1.34，2.99）〕和1.51倍〔HR=2.51，95%CI（1.40，4.50）〕，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.5 两种剂量托伐普坦与高龄老年HF患者终点事件的亚组及交互作用分析 全因死亡Cox亚组回归分析以入组患者随访结束时是否有全因死亡为因变量（赋值：否=0，是=1），心血管死亡Cox亚组回归分析以随访结束时是否发生心血管死亡为因变量（赋值：否=0，是=1），自变量及调整变量的选择及赋值同表4 Cox回归模型。按年龄（＜90岁，≥90岁）、ALB（＜35 g/L，≥ 35 g/L）、NT-proBNP（＜1 800 ng/L，≥ 1 800 ng/L） 及 eGFR〔＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1，30～45 ml·min-1·（1.73 m2）-1，＞45 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕进行亚组分析。结果显示，在两组不同年龄、不同ALB 水平，以及 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1组和NT-proBNP≥1 800 ng/L组，托伐普坦15.0 mg/d组全因死亡风险始终高于7.5 mg/d组（P＜0.05）（图2）。而在年龄≥90岁及ALB＜35 g/L的人群中，托伐普坦15.0 mg/d组心血管死亡风险高于7.5 mg/d组（P＜0.05）（图3）。两种剂量托伐普坦与年龄、eGFR、ALB及NT-proBNP对HF患者全因死亡和心血管死亡的风险均不存在交互作用（P＞0.05，图2、3）。

表4 两种剂量托伐普坦对全因死亡和心血管死亡事件影响的Cox比例风险回归模型Table 4 Cox proportional risk regression models for the effect of two doses of tolvaptan on all-cause mortality and cardiovascular mortality

图2 两种剂量托伐普坦与全因死亡风险的Cox回归亚组分析Figure 2 Subgroup analysis of the association between two doses of tolvaptan and the risk of all-cause mortality by Cox regression analysis

图3 两种剂量托伐普坦与心血管死亡风险的Cox回归亚组析Figure 3 Subgroup analysis of the association between two doses of tolvaptan and the risk of cardiovascular death by Cox regression analysis

3 讨论

HF是一组由心脏结构和/或功能异常引起的临床综合征，随着我国人口老龄化加剧及心血管诊疗技术的发展进步，冠心病、高血压等心脏疾病患者生存期延长，导致我国HF患病率呈持续升高趋势［12］。China-HF研究［13］显示，住院HF患者的病死率为4.1%。但HF的5年死亡率仍然超过50%，高龄老年HF患者死亡风险更高，而利尿剂是有液体潴留的HF患者标准治疗中必不可少的药物，托伐普坦是一种新型口服利尿剂，选择性地与集合管血管升压素Ⅱ型受体（AVP-V2）结合，使水通道蛋白2从集合管顶端膜脱落，阻断血管升压素（AVP）重吸收水的作用，增加自由水的排泄，减轻心脏前负荷和心肌耗氧量［14］。

在 EVEREST研 究［15］、TACTICS-HF研 究［16］和SECRET试验［17］中，托伐普坦均能有效减轻急性HF患者的容量负荷、改善低钠血症，但对急性HF长期死亡率的影响仍存在争议［18］。而在CHF中开展的一项研究发现，长期使用托伐普坦可以提高患者的无住院生存率，降低心血管死亡或HF相关的再入院［19］。SMILE研究的事后分析也发现HF患者长期应用托伐普坦治疗具有良好的临床效果和安全性，在那些对托伐普坦治疗反应性好（血钠浓度提高和24 h尿量增加）的患者中，全因死亡率明显降低，而该研究人群中有43.6%患者托伐普坦应用时间超过两周，48.6%患者年龄大于80岁，提示临床在部分高龄患者中长期应用托伐普坦也会带来获益［20］。进一步分析托伐普坦在上述研究中对全因死亡率影响的差异，考虑与其使用剂量相关，在TACTICS-HF和SECRET试验中，托伐普坦的给药剂量多为30 mg/d，显著高于SMILE等研究中7.5 ～15 mg/d的用量［21］。

本研究纳入于本院保健科住院的高龄老年HF患者212例，中位随访时间374.5 d，探讨了7.5 mg/d和15.0 mg/d两种剂量托伐普坦对老年HF患者预后的影响。结果显示：（1）15.0 mg/d和7.5 mg/d两组患者年龄、合并疾病、基线LVEF值及合并用药等基线数据比较，差异无统计学意义，但15.0 mg/d组服药前24 h尿量低于7.5 mg/d组，这可能影响了临床对托伐普坦起始剂量的选择，入组患者在应用托伐普坦前有近50%使用了口服或静脉利尿剂，使用袢利尿剂后尿量仍偏低者临床医生更倾向于给患者处方15.0 mg/d的托伐普坦。两组患者服用托伐普坦的中位时间为99.0 d，有165例（77.8%）患者服用时间≥30 d，仅有9.4%的患者服药时间＜14 d，这也符合既往研究对托伐普坦长期应用时间的界定［20］。（2）两组患者7 d后24 h尿量及血钠水平与基线水平比较均显著增加，15.0 mg/d组7 d的BUN和Cr均较基线水平升高，而7.5 mg/d组对BUN和Cr水平影响较小，但两组治疗前后eGFR水平比较，差异均无统计学意义。两种治疗剂量均未增加肝功能损伤的风险，。提示临床在高龄老年患者中，7.5 ～15.0 mg/d的剂量不会增加HF患者肝损伤的风险，这与文献报道一致［9］。（3）在校正了年龄、合并疾病、合并用药及基线肾功能、ALB及NT-proBNP水平后，托伐普坦15.0 mg/d组的全因死亡风险和心血管死亡风险高于7.5 mg/d组；提示临床应对高龄的老年HF患者托伐普坦7.5 mg/d同样可以改善容量负荷，但对Cr和BUN的影响更小一些，对全因死亡和心血管死亡显示出更低的风险。该组患者CKD的诊断是依据病历中出院诊断确定的，根据eGFR的水平，显然临床CKD的诊断是不足的，提示临床重视CKD的诊断，尤其是HF合并CKD的诊断。两组患者基线肾功能及合并CKD比较，差异无统计学意义，考虑与样本量偏小及CKD的临床诊断存在误差有关。但两组患者eGFR基线水平及治疗后水平比较，差异均无统计学意义，进一步进行分层分析发现，当 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1时，15.0 mg/d 组全因死亡及心血管死亡风险均显著高于7.5 mg/d组，提示在高龄老年HF患者中，合并CKD4期及以上的患者托伐普坦应首选7.5 mg/d，减轻容量负荷的作用与15.0 mg/d相当，但相比15.0 mg/d能显著降低全因死亡和心血管死亡风险。

ALB水平影响髓袢利尿剂的作用，且与HF患者预后相关［10］，本研究也发现ALB水平的升高是HF预后的保护因素，交互作用分析显示，ALB水平与托伐普坦对结局的影响不存在交互作用。分层分析发现，NT-proBNP≥1 800 ng/L时，15.0 mg/d组全因死亡风险显著高于7.5 mg/d组，而这组患者临床症状显著，髓袢利尿剂的应用比例高，为达到更好的利尿效果，临床上更容易选择处方15 mg/d的剂量。在日本的一项调查研究发现，托伐普坦在HF中的处方率由2011年的3.2%升至2018年的39%，同时合并髓袢利尿剂≥80 mg的处方率下降，而剂量＜40 mg的髓袢利尿剂处方率上升，这与应用托伐普坦时联用大剂量髓袢利尿剂会增加不良终点事件风险有关［21-22］。本研究发现同时应用呋塞米的患者全因死亡风险是没用服用其他口服利尿剂患者的2.27倍〔HR=2.27，95%CI（1.08，4.76）〕。提示临床对高龄HF患者在应用托伐普坦时联用髓袢利尿剂的剂量应该降低。

本研究存在一定的局限性，首先，该研究是回顾性队列研究，信息采集源于电子病历系统，可能有部分潜在的混杂因素；其次，因研究始于2016年，近几年在HF治疗中取得满意效果的沙库巴曲缬沙坦和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的应用未做统计；该研究结果仅适用于本组高龄老年CHF患者，能否外推到其他年龄段人群，需进一步研究。

综上所述，本研究探讨了两种常用剂量的托伐普坦对高龄老年CHF患者中预后的影响，结果发现与7.5 mg/d比较，托伐普坦15.0 mg/d增加了高龄老年CHF患者的全因死亡和心血管死亡风险，提示临床上针对高龄CHF患者，首选7.5 mg/d组托伐普坦，且长期应用安全性好。下一步研究拟扩大样本量，增加未用托伐普坦的对照组，探讨其对HF预后的影响。

作者贡献：高燕、刘科卫负责文章的构思、研究的设计与可行性分析；梁堃、栾明亚负责研究的实施；栾明亚、张舰心、徐宁、刘娜娜负责数据收集；张晓苹、尚葛础负责数据整理、统计学处理；高燕负责结果的分析与解释、论文撰写；刘科卫负责论文修订、文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。