芳香疗法对阿尔茨海默病的影响

陈佳丽 张紫钰 王义豪 陈海英

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)[1]是一种慢性进行性神经退行性疾病[2]，多发生于中年或老年前期，以缓慢进展的痴呆为主要表现。该疾病起病隐匿、无法逆转，具有发病率高、致残率高及社会经济负担重等特点，患者多死于其并发症[3]。据阿尔茨海默氏症协会[4]统计：截止到2021年，中国有920万痴呆症患者，且62.5%是由AD引起的[5]。此外，患者失去独立生活能力，给家属、护理人员和全社会造成巨大经济负担[6]，对个人生活及社会发展产生不利影响[7]。目前，AD的发病机制尚未明确，但已证实其发生发展与β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白的异常磷酸化与密切相关[8-9]。AD的主要的病理学特征为大脑内Aβ沉积、神经原纤维缠结的形成以及突触和神经元的丢失[10]。临床表现为认知功能衰退与昼夜节律障碍[11]，日常生活自理能力下降，且随疾病进展会缓慢地损害记忆和认知功能，最终影响患者生存质量。

1 AD的现有疗法概述

1.1 药物疗法 药物疗法目前FDA批准应用于AD的传统药物基于两种作用机制[12]，①胆碱酯酶 抑 制 剂(AChEi)：他 克 林(1993 年)、多 奈 哌 齐(1997年)、利斯的明(2000年)和加兰他敏(2001年)。②N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂：美金刚。以上五种药物均为经典的抗AD药物[13]。

除了以上化学合成药物外，我国自主研发的石杉碱甲也已在国内上市。石杉碱甲作为一种生物碱，对乙酰胆碱酯酶(AChE)具有强效可逆的抑制作用。在口服时能够快速、完全的被吸收且易透过血脑屏障。通过研究实验发现该药物可选择性的分布在与大脑学习、记忆能力相关的神经通路区域如大脑皮质及海马区等部位[14]。此外，石杉碱甲还具有增强认知功能的特性，可有效防止神经功能退化[15]。

虽然药物治疗已被证实能够改善患者学习和记忆功能，但其副作用也不容小觑：例如他克林具有肝毒性，多奈哌齐可引起心动过缓，利斯的明对中枢神经系统AChE有抑制作用，加兰他敏对神经元中的AchE有高度选择性和抑制作用[16]。此外，市场上可用的这些药物成本高，并且只能在一定程度上暂时缓解AD的痴呆症状，无法有效阻止疾病进展[17]。

1.2 非药物疗法 非药物疗法能够显著改善AD患者的认知功能，提高患者日常生活自理能力和改善相关的神经精神症状[18]。运动疗法和认知干预疗法是较常见的两种非药物疗法。

认知功能与运动量的大小显著相关，增加运动量可以减缓认知功能的退化进程[19]。针对老年人群或AD患者定期进行运动干预，可降低跌倒的风险，提高肌肉力量[20]。有研究对89例AD住院患者进行3个月运动干预后，患者的记忆和精神症状得到了有效改善[21]。另外，认知干预作为一种单独疗法，能够持续改善轻中度AD患者的总体认知功能[22]。Erin等[23]对28例轻度认知障碍伴失眠的住院病人进行认知干预4个月，发现该疗法显著改善了患者的睡眠参数和执行功能。采取及时有效的认知干预方式可改善痴呆病人睡眠障碍状况，对延缓痴呆患者认知功能下降、提高生活质量具有重要意义[24]。

2 芳香疗法概述

芳香疗法的应用历史源远流长，可追溯到古埃及和古印度时代，在我国的历代中医文献中也均有大量相关记载[25]。芳香疗法[8]是指通过从天然植物香料或从植物的花、根、皮或叶中提取出芳香精油，通过制成不同的剂型，以吸入、按摩或口服等不同方式作用于人体，以促进身心健康的一种自然疗法。芳香精油的气味可以通过嗅觉刺激杏仁核、海马等大脑边缘系统，从而改善情绪和唤醒记忆[26]。精油分子还可通过呼吸器官、皮肤、胃肠道吸收进入血液循环，通过血脑屏障影响大脑。芳香疗法具有操作简便、副作用少等特点，逐渐被应用于缓解失眠、抑郁、焦虑等症状和改善认知功能[27]。

3 芳香疗法在AD中的基础研究进展

3.1 牛至精油 牛至[28]俗称“野生马郁兰”，属于唇形科牛至属，薄荷家族成员之一，呈浅黄色或浅琥珀色，稀释后无毒、无刺激。此类精油具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗AChE活性，以及抗转移和抗肿瘤生长等作用。Postu等[29]通过让大鼠连续21 d吸入(1%或3%)牛至精油，随后向大鼠侧脑室注射β1-42来诱发大鼠AD样症状，以此评估新制备的牛至精油在AD大鼠模型中的化学组成和细胞活性。牛至精油增加了大鼠的抗氧化活性，显著改善了大鼠的学习记忆能力以及认知功能。最为重要的是，这项研究为表明吸入牛至精油能够提高AD大鼠模型中脑源性神经营养因子表达水平提供了直接证据。

3.2 石菖蒲挥发油 石菖蒲为天南星科菖蒲属植物石菖蒲的干燥根茎，性味辛、苦、温，主要有效成分为β-细辛醚，具有开窍豁痰、化湿开胃、醒神益智之功效。其水提液、挥发油—细辛醚具有镇静、抗惊厥、抗抑郁、改善学习记忆和抗脑损伤作用[30]，为历代延年、益智的要药，是中药配方中常用的治疗脑部疾病的药物，如记忆障碍、痴呆症和AD等[31]。Gao等[32]将石菖蒲挥发油应用于AD模型小鼠，发现石菖蒲挥发油对AD小鼠具有脑保护作用。这个发现为将石菖蒲挥发油应用于AD患者，改善疾病相关症状，保护神经元功能提供了更多的实验依据。此外，田素民等[33]将24只AD模型小鼠随机分成4组，灌胃3周后采用Morris水迷宫检测小鼠的空间学习记忆能力，研究发现石菖蒲挥发油能够改善AD小鼠的学习和记忆功能。

3.3 柠檬精油 柠檬属芸香科植物，具有抗过敏、抗病毒、抗炎和抗癌等作用，但最突出的是抗氧化作用，主要体现在通过抑制细胞氧化来预防神经退行性疾病，如AD[34]。柠檬精油可以有效提高AD小鼠的记忆力，发挥神经保护作用。Bonan L等[35]将柠檬精油应用于有显著记忆缺陷的AD模型小鼠干预4个月，小鼠学习、记忆能力显著提高。该研究表明柠檬精油可以减少与AD相关的突触丢失和记忆障碍，第一次为将柠檬精油应用于体内的有利作用提供了证据。

4 芳香疗法在AD中的临床研究进展

4.1 薄荷精油 薄荷是一种多年生长的草本植物，属唇形芳香植物种属[36]，具有抗病毒、抗癌、抑菌、抗氧化和抗辐射等作用[37]。吸入薄荷精油可通过降低患者血清AChE含量，改善AD患者的认知功能[38]。Moss等[39]把144名受试者随机分为薄荷香味组、依兰香味组两个实验组和无香味的对照组，采用临床痴呆评定(CDR)系统来评价认知功能。研究结果发现薄荷精油可以显著提高患者的记忆速度，提高注意力，而依兰组则相反。表明不同芳香精油的香气对患者的记忆力和日常行为产生的影响不同。孙凡等人[40]通过将70名轻度认知障碍患者分为干预组和对照组进行为期8周的临床试验，干预组进行薄荷精油吸嗅，干预结束后进行简明精神状态量表(MMSE)测试。结果显示干预组受试者MMSE的分数明显高于对照组。该研究表明薄荷精油吸嗅治疗可通过降低患者血清AChE含量，改善轻度认知功能障碍患者的认知功能。

4.2 薰衣草精油 薰衣草精油为唇形科薰衣草属植物花穗的提取物[41]，是芳香疗法中最常用的精油。该精油也是一种潜在的广谱抗菌物质、抗氧化剂[42]，在较低的浓度下即可显示出较强的抗氧化能力，同时具有催眠镇静，促进睡眠，改善焦虑、平衡神经等作用[43-45]。JIMBO等[46]将含有薰衣草的混合精油用于老年痴呆患者的芳香干预，干预后患者的定向力得到显著改善，尤其是在AD患者中，芳香疗法改善认知功能的效果更为显著。此外，薰衣草精油还可用于减轻痴呆患者的激越、攻击性行为[47]。在Pamela等[48]研究中，70名患有痴呆的中国老年人吸入薰衣草精油3周后，其激越行为显著减少。这为容易受到精神药物副作用影响的痴呆患者提供了一种可替代的选择。

5 结论

AD目前尚无理想的治愈方法，使用补充和替代疗法成为了一种新的全球趋势。芳香疗法作为一种非药物疗法在针对AD的基础实验和临床研究中均显示出明显效果。基础实验表明多种精油可以改善AD模型动物的学习和记忆能力，改善认知功能。临床研究表明芳香精油可改善AD患者的认知功能，对其负面情绪和激越行为也有积极作用。由于芳香精油的种类繁多，建议今后的研究可以根据不同精油的特点以及患者的需求，选择合适的精油，并进一步探究最佳干预方案，以便为芳香疗法在临床应用提供依据。