乳头乳晕角化过度症1例并文献复习

杨晓龙 刘小琴 李凤香 熊心猜

川北医学院附属医院皮肤科，四川省南充市 637000

1 病例资料

患者女性，48岁。因“双侧乳头丘疹3年”于我院皮肤科就诊。患者3年前无明显诱因乳头、乳晕出现棕褐色至深褐色针尖大小丘疹，多发，进行性加重，在乳头、乳晕蔓延，未超过乳头、乳晕范围，无疼痛、瘙痒、破溃，乳头无溢液等不适，曾于外院予以冷冻治疗，皮损有所减少，但随后仍逐渐增多，为求进一步诊治，遂来我科。婚育史：已婚已育。既往史、个人史、家族史无特殊。体格检查：患者一般情况良好，系统检查未见异常。皮肤科检查：双侧乳晕范围扩大，颜色加深，乳头、乳晕可见鹅卵石样排列密集的丘疹，界限清楚，大小不一，棕褐色至暗褐色，表面有光泽，乳头、乳晕无红肿、糜烂、渗液(见图1)，乳房未扪及肿块，乳房表面无静脉怒张、酒窝征等。组织病理学：表皮角化过度，棘层肥厚，基底层色素沉着，真皮纤维组织增生，血管周可见少量淋巴细胞浸润，淋巴细胞未见异性(见图2)。诊断：乳头乳晕角化过度症。

治疗：本疾病为皮肤良性病变，患者自主意愿为观察随访，未予特殊处理，4个月后电话回访，皮损无明显增多，无不适感。

2 讨论

乳头乳晕角化过度症又称乳头乳晕痣样角化过度症(Hyperkeratosis of the nipple areola，HNA)，是一种罕见病，1938年由 Levy-Frankel首先报告，好发于20～30岁的女性[1]，HNA的特征是乳头、乳晕或两者的疣状增厚和色素沉着，单侧或对称，其病变一般局限于乳头、乳晕，2015年Soriano LF等人首次报道了2例双侧广泛的HNA，病变已超出乳晕，累及乳晕周围皮肤，几乎覆盖整个乳房[2]。

图1 患者乳头乳晕外观

HNA根据临床表现分为三型：(1)由表皮痣向乳晕、乳头部位的延伸所致，多为单侧，可发生于两侧；(2)伴有鱼鳞病，可为双侧，两性均可患病；(3)痣样型，约80%为女性，不伴有鱼鳞病或表皮痣，双侧乳头、乳晕对称性皮肤色素加深呈暗褐色，乳晕范围扩大，表皮肥厚，粗糙呈疣状突起的暗褐色斑块，沟纹加深加宽，部分加深的沟纹相互混合成较宽较深的线状沟纹，将乳晕皮疹侵害分割成数小片[3]。根据是否有明确病因，Pérez-Izquierdo等人将HNA分为两型：(1)特发型HNA，为病因不明的类型，单侧或双侧发病；(2)继发型HNA，根据基础疾病是局部的或系统性的，又分为局部型和系统型。局部型可以为单侧或双侧，其基础疾病包括黑棘皮病、疣状痣、脂溢性角化等。系统型通常为双侧发病，基础疾病包括鱼鳞病、淋巴瘤、毛囊角化病、慢性湿疹及药物相关(雌激素、螺内酯等)[4]。目前HNA与疣状痣、黑棘皮病良性型及鱼鳞病之间的关系尚有争议，多数认为是一种独立疾病。另外Higgins等人报道了5年(2007—2012年)内25例与妊娠相关的HNA，发现病变多为双侧，并且主要累及乳头，其中17例(68%)患者伴有瘙痒、压痛、触觉敏感或母乳喂养等不适，他们推荐将这些病变描述为“与妊娠相关的乳头乳晕角化过度症”[5]。患者往往无肥胖及自觉症状。

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HNA的发病机制尚不清楚。以下因素可能参与发病：(1)内分泌因素：该病好发于青春期后女性，部分单侧病变可在怀孕期间向双侧发展、恶化增厚、扩大和色素沉着加重，这表明内分泌因素在HNA的发病中起重要作用[6]。而且目前也有不少接受雌激素治疗的男性发病的报道[7]，这支持雌激素参与HNA发病的观点，但是还没有确切的理论或证据来解释激素水平和HNA发病的关系。(2)药物：迄今有较多药物诱发HNA的报道，除了雌激素、螺内酯等影响激素水平的药物外，也有抗癌药物诱发HNA的报道，如维莫非尼，维莫非尼是BRAF丝氨酸—苏氨酸激酶的某些突变体的小分子抑制剂，适用于经CFDA批准的检测方法确定的BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，目前已有多例口服维莫非尼而导致HNA的报道[8]，患者可伴有明显的疼痛，但药物诱发HNA的机制尚不明确。(3)长期过度刺激：Kubota Y等人报道了1例33岁的男性，表现为双侧乳晕粗糙、颜色加深，右侧乳晕疣状增厚，首先该患者为男性，无潜在的内分泌疾病或雌激素用药史，不考虑内分泌因素在其发病中的作用。其次，在这种情况下，多为单侧发病，该患者却为双侧发病是很特殊的，追问患者病史，10岁时右侧胸部曾被蜂蜇伤，愈后仍觉瘙痒不适，故长期反复搔抓双侧乳房。结合患者有长期搔抓双侧乳房的习惯，考虑其HNA与过度刺激有关，右侧乳房疣状增厚可能是刺激更强所致[9]。(4)HPV感染：刘静穆等[10]报道14例HNA皮损中，经PCR证实，13例HPV阳性表达，HPV的阳性表达率为92.86%。经免疫组化染色证实，HPV总单克隆抗体在14例中有8例阳性，阳性率为57.14%，该研究初步表明HPV感染可能与HNA相关，但尚待进一步研究。(5)遗传因素：HNA患者一般无家族史，目前也还没有遗传方面的研究，但并不排除先天性因素参与发病。

HNA需与黑棘皮病、表皮痣、乳房Paget病等鉴别。黑棘皮病在组织学上可能与HNA相似，但临床表现为颈部、腋窝、腹股沟等褶皱部位灰棕色至灰黑色乳头状或天鹅绒样增厚，常有潜在的内分泌疾病或恶性肿瘤[3,5]；表皮痣发病年龄很早，通常在出生或幼儿期发病，偶尔也在10～20岁才出现皮损，临床表现特殊，多为单侧淡黄色至棕褐色疣状损害[1,3]，可扩散到乳晕区域以外，经常遵循Blashcko的线性模式。乳房Paget病一般发生于单侧乳头、乳晕及其周围，呈湿疹样外观，表现为境界清楚的红色斑片，表面多有渗出性结痂，并可见皲裂、糜烂或肉芽组织，晚期损害向深部扩展时乳头开始内陷、被破坏、甚至脱落，组织病理学特点是在表皮内，特别是在棘层下部出现Paget细胞，基底细胞被挤压在基底膜带与Paget细胞之间，呈扁平带状，即Paget样现象[3]。

乳头乳晕过度角化症是一种良性皮肤病变，通常不影响乳房功能[13]，但其外观上的改变可能会导致患者心理问题，目前尚无特效治疗方式，局部外用0.05%～0.1%维A酸乳膏或角质剥脱剂、类固醇激素、维生素D3类似物，口服维 A 酸类药物、液氮冷冻、CO2激光、刮除术、射频消融和外科手术等[1,3]方法都有较满意的疗效，但容易复发。目前尚无统一的指南和共识，部分学者推荐首选冷冻治疗，相比激光和手术，更经济实惠，且患者在治疗过程依从性高，也可在短时间内获得满意的治疗效果。

乳头乳晕角化过度症被认为是一种罕见的疾病，近年报道逐渐增加，迄今为止我国已有约50例有关HNA的报道，但其患病率很有可能被低估了，因为皮肤损害隐蔽，而且通常是无症状的，因此受影响的人可能没有足够的求医意愿。在临床工作中，结合典型的临床和组织病理学表现，不难诊断HNA，但同时我们应该关注患者间有无与发病有关的共性，为寻找病因及更优的治疗方案提供更多资料。