宫颈癌早期筛查与预防的研究进展

吴志丽，徐 岚

（1．汕头大学医学院，广东 汕头 515041；2．汕头大学医学院第一附属医院，广东 汕头 515041）

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（World Health Organization International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的2020年全球最新癌症数据，全球女性宫颈癌新发病例和死亡病例分别为60.41万例和34.18万例，是威胁全世界女性健康和生命安全的第四大恶性肿瘤；而在我国，2020年宫颈癌新发病例数为10.97 万例，是女性第6 位高发恶性肿瘤[1]。近年来，宫颈癌发病率呈逐年上升和发病年轻化的趋势，若不及时治疗干预，将对患者生命安全造成严重威胁[2-3]。大量数据显示[4-5]，超过90%的宫颈癌发病者均伴有高危型人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染。高危型HPV感染与宫颈癌发生发展之间的关系早在20 世纪70 年代就被研究者发现，并提出高危型HPV的持续感染是导致宫颈癌变的主要危险因素及致病原因。因此，在临床对育龄期女性开展规范的HPV检测和宫颈细胞学筛查，可以及早筛查出具有宫颈癌高发风险的人员，对宫颈癌的早期诊断早期治疗等具有重要意义；而早期诊断和早期治疗可以明显提高宫颈癌患者的治愈率和远期生存质量[6-7]。鉴于HPV 感染与宫颈癌之间的关系，及早开展HPV 疫苗接种可以有效预防高危型HPV 感染进而阻止宫颈癌的发生。本文将对目前临床常用的宫颈癌筛查方法及HPV疫苗的临床应用和研究进展情况做一综述，以期提高人群对宫颈癌筛查和预防的认知，预防和降低宫颈癌的发生率，保护女性生命健康。

1 宫颈癌早期筛查方法

1.1 宫颈细胞学检查

宫颈细胞学检查是宫颈癌筛查的常用方法，主要有巴氏涂片法（Pap Smear）和液基薄层细胞学检查（thin-prep cytologic test，TCT）。

1.1.1 巴氏涂片法20 世纪20 年代，美国康奈尔医学院的George N. Papanicolaou 发现，采用简单的涂片方法，在显微镜下观察从阴道和宫颈脱落的细胞形态，可以在早期对宫颈癌进行筛查。这一成本低廉、容易操作、准确性较高的宫颈癌筛查方法在世界范围得到广泛应用，使宫颈癌患者可以在发病早期即得到诊断，该方法即巴氏涂片法。巴氏涂片法是通过使用木制刮板以宫颈外口为圆心轻轻刮取宫颈鳞柱交界处一圈，将刮取的脱落细胞均匀涂在载玻片上制备成宫颈抹片进行巴氏染色，再置于显微镜下进行检查，是发现宫颈脱落细胞极早期病变的一种临床筛查手段[8]。过去的几十年，巴氏涂片做为宫颈癌的筛查方法被广泛应用，有效降低了宫颈癌的发病率和死亡率。但巴氏涂片检查方法所获得的宫颈脱落细胞量不够充足和全面，很多研究发现巴氏涂片检查结果与宫颈活检组织病理结果符合率不高，在宫颈癌诊断中存在一定的局限性，容易引起临床宫颈癌的漏诊和误诊[9]，因此，目前临床上已较少使用。

1.1.2 液基薄层细胞学液基薄层细胞学是通过将“细胞刷”置于子宫颈管内，达子宫颈外口上方10 mm左右，在子宫颈管内旋转数圈后取出以采集宫颈及宫颈管脱落细胞，并将“细胞刷”上的标本洗脱于保存液中，通过试剂的作用将组织标本中的有效细胞分离出来，并经过滤、离心、分层等方法将分泌物中的宫颈脱落上皮细胞与黏液、血液等杂质分离，避免了常规刮片中因黏液、血液及炎症细胞的遮盖而导致的漏诊。该方法制成的薄层涂片，细胞结构清晰，背景干净，异常细胞容易被观察和发现，提高了检出病变宫颈上皮细胞的敏感性[10-11]。此外，该技术一次取样可多次重复制片并可供作高危型HPV检测和自动阅片。

细胞学诊断的报告形式主要有两种，分级诊断和描述性诊断。国际癌症协会于1991 年对子宫颈/阴道细胞学的诊断报告正式采样了TBS（the Bethesda system）分类法，即描述性诊断。TBS 描述性诊断报告主要包括以下内容：1）未见上皮内病变细胞和恶性细胞；2）上皮细胞异常，包括①鳞状上皮细胞异常：非典型鳞状细胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）、低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）、高级别鳞状上皮内病变（HSIL）、鳞状细胞癌；②腺上皮细胞改变：不典型腺上皮细胞（AGC）、腺原位癌（AIS）、腺癌；③其他恶性肿瘤：原发于子宫颈和子宫体的不常见肿瘤及转移癌。

高燕[12]分析TCT 细胞学检测在子宫颈癌癌前病变筛查中的应用价值，结果显示，TCT细胞学检查结果准确率、敏感度及特异度均高于巴氏涂片法，充分说明TCT细胞学检查在宫颈病变应用中价值较高，能够尽早发现宫颈病变，降低宫颈癌发生风险。分析其原因可知传统巴氏涂片法易受黏液、血液及炎症等因素影响，导致样本较为模糊，极易出现检验误差。而TCT细胞学检测仪中使用特制的细胞刷，可更好的获取宫颈管内细胞，避免受到黏液等阴道分泌物的干扰，将样本细胞收集至专用保存液中，极大程度上保留了细胞天然形态，维持其机械均匀分散状态。另TCT检查玻片样面较为清晰，且样本分布较为均匀，出现阻碍观察成分较少，可更好的提升检测精确度，与传统涂片法检测相比重复性更高。

杜亚娟等[13]通过对比TCT 与巴氏涂片的宫颈病变阳性检出率及标本满意度发现，TCT对宫颈病变进行检测的阳性检出率显著高于巴氏涂片，TCT 标本满意率显著高于巴氏涂片且TCT总体病理结果符合率较巴氏涂片更高。

1.2 醋酸或碘染色后肉眼观察

醋酸或碘染色后肉眼观察（visual inspection with acetic acid/Lugol's iodine，VIA/VILI）包括醋酸实验和碘实验。醋酸实验是指用3%～5%的醋酸棉球浸湿子宫颈表面并维持1 min，宫颈组织中核质比增加的异常鳞状上皮细胞会出现暂时的白色，即醋酸白反应，而周围的正常鳞状上皮则保留其原有的粉红色。醋酸反应出现或消失的速度随病变类型的不同而不同。通常情况下，病变级别越高，醋酸白出现得越快，持续时间也越长。碘试验是指用沾有复方碘溶液（lugol's碘溶液）的棉球浸湿子宫颈上皮，富含糖原的成熟鳞状上皮细胞会被碘液染成棕褐色，而柱状上皮、未成熟化生上皮、角化上皮及不典型增生上皮不含糖原，涂碘液后往往不着色。在目前的子宫颈癌筛查技术中，VIA/VILI法是一项操作简单、成本较低且方便快速的筛查方法，但其敏感度和特异度容易受到筛查操作人员主观认识和临床经验的影响，效果不稳定[14]。赵宇倩等[15]研究我国不同经济水平地区的真实医疗条件中宫颈癌及癌前病变筛查干预技术的应用和效果，结果显示与传统细胞学筛查比较，VIA/VILI的检出率较高，但低于HPV检测筛查组，在我国两癌筛查工作中，经济条件较差的地区可选用VIA/VILI 进行初筛。Xie 等[16]的研究表明，VIA/VILI法筛查的成本效果、成本效用和净效益均优于TCT和HPV检测，可推荐在医疗资源匮乏、子宫颈癌发病率高的地区使用。世卫组织也建议在尚不能进行HPV DNA检测的地区，在一般妇女和艾滋病毒感染者中，每3年进行一次定期筛查，VIA/VILI或细胞学作为主要筛查检测[17]。

1.3 HPV-DNA检测

早在20 世纪70 年代，德国病理学家Harald zur Hausen 就通过多年的观察研究发现HPV感染与宫颈癌发病密切相关，并于2006 年发表了著作Human Pathogenic Papilloma-viruses，Hausen 教授也因为此项重大发现获得了2008 年的诺贝尔生理学/医学奖。此后大量研究证实高危型HPV 持续感染是宫颈癌的主要致病因素；目前，临床已检测出200 多种HPV 基因型，根据HPV 感染与宫颈癌发生风险的关系，将HPV 分为高危型和低危型。研究发现在99.7%的宫颈癌标本中存在高危型HPV感染，其中约70%与16型和18型HPV 感染有关，另有其他18种高危型HPV 感染与宫颈癌的发生存在直接相关性。2021 年发布的《世界卫生组织宫颈癌前病变筛查和治疗指南第二版》中明确指出，建议将HPV DNA 检测作为主要的宫颈癌筛查方法，一般妇女人群中使用HPV DNA 检测作为初级筛查试验时，应从30岁开始（有性生活的女性从21岁开始），筛查阴性者每5 到10 年定期筛查一次；HIV 感染妇女人群，应从25 岁开始，筛查阴性者每3年定期筛查一次[18]。

闫琼琼等[10]通过对比分析发现，液基细胞学检测的敏感度、准确度分别为83.23%、87.45%；HPV 检测的敏感度、准确度分别为84.34%、89.56%；而两种联合检查的敏感度、准确度分别为94.12%、93.67%。两者联合检查的敏感度与准确度均高于单一检查方式，其差异有统计学意义（P＜0.05）。宫颈癌前病变筛查中TCT、HPV联合阴道镜可有效提高宫颈癌前病变的检出率，降低漏诊率。

临床上对于细胞学筛查阴性且高危型HPV筛查阳性者应根据不同情形安排进一步检查方案，如果为HPV 16/HPV 18阳性则需直接转阴道镜检查和宫颈活检，而非HPV 16/HPV 18阳性者可于一年后复查；对于细胞学筛查结果提示意义不明确的非典型鳞状上皮细胞及以上异常且HPV阳性或低级别鳞状上皮内病变及以上者需行阴道镜检查和宫颈活检；65岁以上妇女，若过去20 年有规范的阴性筛查结果，无高级别病变史可终止筛查；任何年龄妇女若因良性疾病已行全子宫切除、并无高级别病变史，也可终止筛查[18]。

虽然高危型HPV感染会增加宫颈癌发生风险，但并不意味只要感染高危型HPV，就一定会发展成宫颈癌；事实上，70%～80%的女性在其一生中都曾感染过HPV，绝大多数感染者可以通过自身的免疫力在感染后的1～2年内能自行清除病毒。只有10%～15%的患者才会因持续感染高危型HPV，使宫颈上皮细胞发生不同程度的内瘤样病变，最终发展到宫颈癌变。

1.4 HPV E6/E7 mRNA检测

目前，临床上主要应用HPV-DNA 的检测作为宫颈癌筛查手段，其中80%左右的高危型HPV DNA 检测阳性者为暂时性感染或一过性感染，只有15%～20%持续感染高危型HPV 患者将来可能发展成宫颈癌前病变或宫颈癌，那么，如何预测哪些人群感染高危险HPV 后会发展为癌前病变或宫颈癌的风险呢？Rossi 等[19]的研究表明，高危型HPV 感染进展至宫颈癌需要E6、E7癌基因参与，其可利用钝化肿瘤抑制蛋白刺激异常细胞增殖，进而发生癌变；研究还发现HPV E6/E7 mRNA 的表达量与宫颈病变呈正相关。王兰英等[20]的研究中提到HPV E6/E7 mRNA 检测较HPV DNA 更有助于区分宫颈病变的严重程度，武振宇[21]通过对HPV E6/E7 mRNA表达水平与宫颈病变严重程度的关系研究也得出相似的结论，即宫颈疾病的病变程度随HPV E6/E7 mRNA 拷贝数增加呈现增加趋势，由此提出HPV E6/E7 mRNA检测可以作为临床潜在的预测子宫颈癌的生物学标志物，能为患者临床诊断治疗提供科学依据，防止HPV一过性感染而引起过度阴道镜转诊[22]。林茂华等[23]通过研究发现HPV E6/E7 mRNA 检测在预测子宫颈上皮内病变的敏感性达92.7%，具有极高的敏感度。因此，在临床上，对于高危型HPV DNA阳性患者，我们可以通过HPV E6/E7 mRNA检测来作为病情进展预测的参考依据，改善患者的管理，提高临床诊断的敏感性和准确性，同时减少了假阳性的病例以及不必要的阴道镜转诊和患者心理压力。

1.5 阴道镜检查

阴道镜（colposcope）于1925年由德国学者Hans Hinselman发明，其具有显微放大功能，经阴道镜检查可将观测部位的图像放大10～60 倍[24]，针对外阴、阴道和宫颈检查时可以发现肉眼无法识别的微小病变。阴道镜检查时将充分暴露的阴道和子宫颈表面图像放大数倍至数十倍，直接观察这些部位的上皮形态和结构，联合醋酸白试验、卢戈氏液染色和绿色荧光检测，可以更加清晰地观察到宫颈表面的可疑病变位点和变异的血管形态，再进行可疑位点活检，从而提高宫颈活检部位的准确率和宫颈癌的检出率，是早期确诊宫颈癌的有效手段；经过半个多世纪的临床应用和发展，阴道镜检查联合宫颈活检和组织病理学检查目前已成为临床宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌等的早期诊断方法。但阴道镜检查并不是宫颈癌的常规筛查选项，只适用于筛查发现异常者，如HPV 检测16/18 型阳性者、其他高危HPV型别检测阳性且伴细胞学ASC-US及以上病变者、细胞学LSIL及以上的筛查结果时。因此，阴道镜检查为临床诊断宫颈癌前病变和早期宫颈癌提供可靠的参考，对宫颈癌前病变和早期宫颈癌的干预和早期治疗提高宫颈早期病变的治疗成功率奠定了基础[25-26]。

孙昊等[27]分析复方醋酸染色联合阴道镜检查在宫颈癌前病变筛查中的价值，发现VIA联合阴道镜检查用于宫颈癌前病变的筛查与TCT联合HPV筛查所得结果基本相似。VIA联合经严格质控的阴道镜检查可用于经济欠发达地区女性宫颈癌的筛查。康玲[28]关于阴道镜下行宫颈活检、人乳头瘤病毒检测和液基细胞学检查三种方法筛查宫颈癌研究结果显示，HPV病毒检测联合阴道镜下行宫颈活检检出宫颈病变准确度较高，可达88%，而采用HPV检测、TCT筛查联合阴道镜下宫颈活检三项联合检测，检出宫颈病变准确度达100%，未发现漏诊及误诊，表明阴道镜检查联合HPV检测和TCT筛查能够有效提高宫颈病变检出率，有助于尽早发现宫颈病变，为临床及早干预和早期治疗提供宝贵的时间窗口。采用阴道镜下活检可以利用电子阴道镜显微放大的功能直接清晰地观察早期宫颈癌前病变在宫颈表面的细微变化，明显提高了病变位点的检出灵敏度，同时可以准确定位活检的具体部位。由此可见，HPV检测和TCT筛查联合阴道镜检查可以使宫颈癌的筛查准确度更高，值得临床应用推广。

1.6 组织病理学检查

组织病理学检查是确诊子宫颈鳞状上皮细胞内病变的可靠方法，是诊断宫颈病变的“金标准”，可有效提高宫颈癌前病变和早期宫颈癌的检出率，更好地明确病灶范围及病变程度等信息[29]。任何肉眼可疑病灶，或阴道镜诊断为高级别病变者均应行单点或多点活检。若需要了解子宫颈管的病变情况，应同时行子宫颈管搔刮术（endocervical curettage，ECC）。但因组织病理学检查属有创操作，加之病理学检查的准确性与取材有关，如未取到病变组织，可能出现漏检的情况，故其在临床应用中也存在局限性。

2 宫颈癌的预防

宫颈癌是可以预防的肿瘤，其预防主要通过三级预防来实现。一级预防是推广HPV 预防性疫苗接种，通过阻断HPV 感染预防子宫颈癌的发生；二级预防是普及规范子宫颈癌筛查，早期发现子宫颈鳞状上皮内病变（cervical squamous intraepithelial lesion，SIL）；三级预防是及时治疗高级别病变，阻断子宫颈浸润癌的发生。因此，广泛开展预防子宫颈癌相关知识的公众宣传教育，提高女性预防性HPV疫苗接种率，规范进行宫颈癌筛查，建立健康的生活方式，是预防宫颈癌发生的重要途径。

世界卫生组织在2020 年11 月17 日正式启动“加速消除宫颈癌全球战略”，提出到2030年全球消除宫颈癌。WHO明确指出“消除（elimination）”与“消灭（eradication）”的含义不同，消除是指公共卫生问题的层面，而消灭一般指病原学的角度[30]。具体来说，消灭是将病原微生物从自然界完全清除，而消除是指WHO 为一种特定疾病制定的全球可考量的控制目标，在实现消除目标后，必须继续采取控制措施以维持消除的状态[30]。必须指出的是，在当前的技术条件下“消灭”宫颈癌是不可行的，因为目前可及的HPV 疫苗不能预防所有高危HPV 型别，少数接种过HPV 疫苗的女性在感染了非疫苗保护型别的高危HPV类型后仍可能罹患宫颈癌[30]。WHO建议将宫颈癌作为公共卫生问题予以消除定义为发病率降低至4/10万以下[31]。为实现消除目标，WHO 强调了达到2030 年战略目标值的重要性，包括为90%的适龄女孩在15 岁之前接种HPV 疫苗，为70%的35和45岁女性提供高效的宫颈癌筛查，并为90%诊断为宫颈癌或癌前病变的女性提供规范治疗和管理[31]。

我国政府高度重视广大妇女的健康问题，在2016年印发的《“健康中国2030”规划纲要》中提出要提高妇女常见病筛查率和早诊早治率，在2021 年印发的《中国妇女发展纲要（2021—2030 年）》提出“要增强宫颈癌综合防治能力，适龄妇女宫颈癌人群筛查率达到70%以上”。为积极响应世界卫生组织提出的“加速消除宫颈癌全球战略”，加快我国宫颈癌消除进程，保护和增进广大妇女健康，2023年1月20日，国家卫健委等十部门印发《加速消除宫颈癌行动计划（2023—2030 年）》，计划明确提出疫苗接种率、宫颈癌筛查率阶段性目标。到2025 年，试点推广适龄女孩HPV 疫苗接种服务；适龄妇女宫颈癌筛查率达到50%；宫颈癌及癌前病变患者治疗率达到90%。到2030年，持续推进适龄女孩HPV 疫苗接种试点工作；适龄妇女宫颈癌筛查率达到70%；宫颈癌及癌前病变患者治疗率达到90%[32]。

2.1 预防性HPV疫苗

自科学家发现HPV 感染与宫颈癌发生之间的明确关系后，澳大利亚昆士兰大学的伊恩·弗雷泽（Ian Frazer）教授和华人科学家周健（Jian Zhou）博士就开始研究如何制备HPV疫苗以预防宫颈癌的发生；随后，昆士兰大学的研究团队与乔治敦大学医学中心、罗切斯特大学和美国国家癌症研究所的团队合作，发现以HPV 衣壳蛋白L1、L2 组装形成的病毒样颗粒（virus-like particle，VLP）作为抗原，可以诱导机体产生特异性中和抗体。因HPV 为无包膜的带有两个衣壳结构蛋白（L1 与L2）的小型病毒，其中L1蛋白可在无病毒基因组的情况下行自我装配，从而形成病毒样颗粒，L1 病毒样颗粒可以有效提呈HPV 抗原，但不携带HPV病毒，是HPV疫苗制备中最常使用的免疫原[33]。经过多年不懈研究最终成功研制出HPV疫苗。

HPV 疫苗是人类首个可以预防癌症的疫苗，通过接种HPV 疫苗不仅有助于预防HPV 感染，还可有效预防宫颈癌的发生。世界卫生组织认为，除了调整生活行为方式外，HPV疫苗接种是宫颈癌最有效的一级预防措施，即病因学预防。目前已有上市应用多年的预防性HPV疫苗和尚在研究之中的治疗性HPV疫苗两种。

2006 年美国默沙东制药公司生产的四价HPV 预防疫苗加德西（Gardasil）获得了FDA的批准，开始在临床推广应用；2007年英国制药公司葛兰素史克生产了希瑞适（Cervarix）二价HPV预防疫苗，2009 年10 月，希瑞适被批准在美国使用；2014 年12月默沙东公司研发出九价HPV疫苗（Gardasil 9）并获得FDA批准上市；2019 年12 月底我国首个国产二价人乳头瘤病毒疫苗馨可宁（Cecolin）由厦门万泰沧海生物技术有限公司研制生产成功并获批上市，成为全球第三个可以生产预防性HPV 疫苗的国家。

目前上市的HPV疫苗有3种类型，分别是HPV二价、四价和九价疫苗，其中二价疫苗可以预防HPV 16 和HPV 18 感染，研究资料表明超过70%的宫颈癌都是由这两种型别的HPV病毒感染引起的；四价疫苗能预防6、11、16、18 型HPV 感染，其中HPV 6和HPV 11不属于宫颈癌高危型HPV病毒，但是会引起尖锐湿疣，因此，在预防宫颈癌的效能上，HPV二价疫苗和四价疫苗是等效的，即可以预防70%的宫颈癌发生；九价疫苗能预防6、11、16、18、31、33、45、52、58型HPV感染，可以预防90%的宫颈癌发生。HPV疫苗除了可以用于预防HPV引起的宫颈癌外，还可以有效预防外阴癌、阴道癌、肛门癌、生殖器疣、及癌前病变或不典型病变等。

研究表明HPV 疫苗适用于9～45 岁女性接种，2020 美国癌症协会优先推荐9～12 岁之间的女孩进行常规HPV 疫苗接种，鼓励医疗保健者在目标人群9岁或10岁时提供HPV疫苗，并建议26 岁及以下未接种疫苗的所有人接种疫苗。大量的数据显示，女性越早接种HPV疫苗，越能在预防宫颈癌中受益。

王婷等[34]分析HPV疫苗接种对高危妇女人群预防效果的影响，结果显示，已接种HPV 疫苗的女性发生HPV 持续感染、机会感染及CIN I～II 病变的概率较低，接种组接种HPV 疫苗后，其焦虑自评量表（SDS）评分和抑郁自评量表（SAS）评分明显低于未接种组，提示HPV 疫苗可减轻高危HPV 妇女焦虑情绪，充分说明HPV疫苗的接种在高危女性预防中可获得良好的效果，不但可有效预防HPV 持续性感染，同时可减轻高危HPV妇女焦虑情绪。

世界范围内，许多国家均将HPV 接种纳入国家免疫计划，早在2007 年澳大利亚政府就实施了将HPV 疫苗纳入国家免疫规划，为12～26 岁全体女性免费接种3 剂疫苗。2007—2016 年澳大利亚的疫苗接种计划使年轻女性中HPV 6/HPV 11/HPV 16/HPV 18 的感染率下降了92%，尖锐湿疣出现频率明显降低，低级别和高级别宫颈细胞学异常发生率总体下降了至少30%[35]。目前，我们国家也越来越重视HPV疫苗接种的公众教育和推广，部分地区更是走在了前列。江苏省连云港市从2021年12 月起，八年级在校女生可免费接种国产二甲HPV 疫苗；无锡市2021 年11 月9 日启动适龄女孩儿HPV 疫苗免费接种，面向人群为不满15 周岁的在校七年级女孩；山东省济南市2021 年12 月启动适龄女孩HPV 疫苗免费接种，面向人群为未满15 岁女生的在校七年级女孩；福建省厦门市2020—2022 年期间按照自愿免费的原则，为厦门学籍13～14岁周岁的女生免费接种国产二价HPV疫苗；河北省石家庄市、唐山市按照“知情同意、自愿免费”的原则，为全市14 周岁的女孩（2008 年1月1日—2008年12月31日出生）免费接种HPV疫苗；海南省为全省适龄女生（第一剂次接种年龄为13～14 周岁），实施HPV 疫苗免费接种；2022 年1 月，广东省政府和各地卫生健康委员会、教育局、财政局、妇女联合会联合印发《广东省适龄女生人乳头病毒（HPV）疫苗免费接种工作方案（2022—2024 年）》，根据该方案，具有广东省学籍、2022 年9 月起新进入初中一年级、未接种过HPV 疫苗且未满14 周岁的女生，将在知情、自愿、免费的原则下完成HPV疫苗接种。越来越多的省市正在免费为适龄女孩接种HPV疫苗。

除了政府的推广，公众对HPV感染与宫颈癌发生之间关系的认知也非常重要。赵雪莲等[36]分析HPV疫苗在女性群体中的认知情况及宫颈癌的筛查情况，结果显示，目前女性对HPV感染、宫颈癌筛查及HPV 疫苗接种知晓率及认知均处于较高水平，对于子女接种HPV 疫苗态度较为积极；但与发达国家相比，我国适年女性HPV疫苗的接种率明显不足，建议相关政府部门及医疗卫生机构专业人员加强公众健康宣教，扩大免费接种人群，确保宫颈癌的综合防控策略高效实施。

需要提醒的是接种疫苗只是可以预防疫苗所覆盖的HPV型别的感染，疫苗未覆盖的HPV 型别并不在保护范围之内；因此，育龄女性仍然需要定期接受宫颈癌筛查。

2.2 健康教育

随着社会经济快速发展，年轻女性初次性行为提早、性行为活跃[3]、性伴侣多人，而初次性行为过早、性伴侣多、人工流产次数多，均为宫颈癌的高危因素。聂妍等[37]和何丽芸等[38]研究表明我国中学生的性观念和态度日益开放，青少年性发育有提前趋势，但生殖健康的知识不足，性安全意识缺乏。黄艺娜等[39]和杨千雪等[40]对1990—2018年间大学生性行为发生情况的调查数据进行分析，结果显示自1990年以来，我国大学生性行为发生率呈现上升趋势。唐海英等[41]对高校女大学生的健康状况及认知调查显示，来自城市的女大学生接受过生殖健康教育高于来自县城和乡镇的学生。

针对目前我国青少年性观念和态度开放，初次性生活提前，性行为发生率增加，生殖健康知识及性安全意识缺乏，国家、社会、学校应加强对公众特别是学生群体的生殖健康及性安全的宣教，强调每个人都是自己健康的第一责任人，明确个人、家庭、社会、政府的责任，动员更多力量参与健康知识普及，通过健康教育及科普宣传提升公众对宫颈癌防治的正确意识，从而有效提高HPV疫苗接种率和宫颈癌筛查覆盖率；同时应鼓励社会专业学术团体和媒体发挥健康引导示范作用，促进消除宫颈癌战略规划的落地实施[42]。

3 治疗性HPV疫苗

近年来，预防性HPV 疫苗在预防HPV 感染中获得较好的效果，但对于已存在HPV感染的患者无明显效果。故深入研究治疗性HPV 疫苗在临床上对已发生HPV 感染及相关病变等患者的治疗具有重要作用[43]。随着对高危型HPV致癌的分子学机制的深入研究，已知HPVE6/E7基因高表达是子宫颈高危型HPV 持续感染导致SIL 并向子宫颈癌进展的关键因素，因此，针对HPVE6/E7靶向基因的治疗手段将为高危型HPV 阳性子宫颈癌及其癌前病变的治疗提供广阔思路和新方向。治疗性HPV疫苗[44]通过采用不同的方法表达HPV E6或E7抗原，激活机体的免疫应答，清除已感染高危型HPV的细胞，从而达到治疗子宫颈癌及其癌前病变的目的。治疗性HPV 疫苗根据其来源，主要分为4 种[45]：活载体疫苗：细菌载体疫苗或病毒载体疫苗；亚单位疫苗：多肽或蛋白疫苗；核酸疫苗：DNA或RNA疫苗；细胞疫苗：树突状细胞疫苗或肿瘤细胞疫苗。虽然，目前还无治疗性疫苗上市，但国内、外大量治疗性HPV的临床试验结果显示其对高危型HPV相关病变有良好的疗效，有望作为子宫颈癌前病变的非手术治疗和晚期子宫颈癌辅助治疗的重要手段之一[46]。

4 小 结

宫颈癌是最常见的严重威胁女性健康的妇科恶性肿瘤，备受国际社会关注；宫颈癌的发生及发展与高危型HPV持续性感染密切相关；作为宫颈癌的一级、二级预防措施，进行宫颈癌预防的公众教育、加大宫颈癌疫苗接种力度及推广规范的宫颈癌筛查可以将宫颈癌控制在癌前病变，有效降低宫颈癌的发病率和死亡率，真正落实中国2030大健康计划，加速消除宫颈癌行动计划。