COX-2/PGE2在肿瘤发生发展中的研究进展*

亓 燕，方 芸，王 峰，孙 阳，陈 勇

南京医科大学附属明基医院 药学部，南京 210019

前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）是由花生四烯酸（arachidonic acid，AA）在环氧合酶（cyclooxygenase，COX）的催化下产生的最典型的脂质介质之一[1]。其在肿瘤信号转导中发挥重要作用，可调节不同的信号通路、肿瘤血管形成以及免疫细胞进而促进肿瘤的分化、转移与增殖。

1 COX-2 与PGE2

前列腺素（prostaglandins，PGs)是一类来源于二十碳不饱和脂肪酸花生四烯酸的脂质活性物质，具有广泛的生物活性。在各种生理病理刺激下，磷脂酶A2 将AA 从膜磷脂中释放，随后在COX 的作用下，迅速被氧化成相对不稳定的中间代谢物前列腺素G2（prostaglandin G2，PGG2），随后还原为前列腺素H2（PGH2），最后由下游的前列腺素终末合成酶/异构酶将PGH2 转化成前列腺素E2（PGE2）[2]。PGE2 可通过EP1、EP2、EP3 和EP4 四种不同受体与不同的细胞内信号通路偶联，产生不同的生物学效应。EP1 可调节细胞内游离钙离子浓度；EP3 可降低细胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）浓度并活化细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）；EP2 和EP4 可激活细胞内cAMP 浓度和激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）[3]。

COX（COX-1 和COX-2）是PGE2 合成的关键酶。普遍研究[4，5]认为COX-1 是生理性酶，不直接参与炎症，在大部分组织（胃肠道、肾脏、血管平滑肌和血小板）中表达，具有保护胃肠黏膜的完整性、调节血小板功能和肾血流量等作用，也被称作“管家酶”。COX-2 是病理性酶或诱导性酶，可由单核细胞或肥大细胞炎症引起的各种刺激诱导，进而催化PGs 合成，参与炎性反应[6]。研究显示，COX-2 的过表达可能促进肿瘤的转移、增殖，抗细胞凋亡的同时还可保留COX-1 诱导的胃肠道细胞保护功能[7-9]，因此受到重视。

2 COX-2/PGE2 与肿瘤相关的信号通路

COX-2/PGE2 是重要的促炎通路，可通过调节丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）、磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶（protein-serine-threonine kinase，AKT）、JAK-信号转导子及转录激活因子（janus kinase/signal transducer and activatior of transcriptor，JAK/STAT）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGFβ）、Wnt/β-catenin 等信号通路参与肿瘤细胞的增殖、分化与凋亡[10]；通过上调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）调节血管生成，促进肿瘤生长；还可通过增加调节T 细胞的活性以及肿瘤相关巨噬细胞的活性调节免疫系统[7，11]。

2.1 COX-2/PGE2 与MAPK 信号通路

作为进化保守信号调节因子，MAPK 主要包括细胞外信号调节蛋白激酶1/2（extracellular signalregulated kinase 1/2，ERK1/2）、p38 丝 裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases，p38）、c-Jun NH2 末端激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）和细胞外信号调节蛋白激酶5（extracellular signal-regulated kinases 5，ERK5）4 种家族亚型[12]，其中MAPK/ERK 信号传导通路包括3 个重要分子靶标，即Ras、Raf 及MEK。研究认为，干预Ras/Raf/MEK/ERK 任何一种激酶都有可能阻止肿瘤的生长，同时ERK 调节细胞的增殖、分化与存活[13]。一项研究结果显示，PGE2 可通过EP4-MAPK 信号激活活化B 细胞（NF-κB）的核因子κ-轻链诱导肿瘤细胞扩增，进而促进小鼠肝转移[14]。另一研究显示，PGE2 可激活非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中的MAPK/ERK 信号通路的传导与细胞增殖[15]。此外，COX-2/PGE2 还可诱导人结肠腺癌-7（human colon adenocarcinoma-7，HCA-7）细胞中COX-2 的表达并激活MAPK/ERK 通路抑制细胞凋亡和促进B 细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，BCL-2）蛋白的表达[16]。由此可知，COX-2/PGE2 可通过MAPK/ERK 信号通路，诱导肿瘤细胞的增殖。

2.2 COX-2/PGE2 与PI3K/AKT 信号通路

激活PI3K/AKT 信号通路可促进肿瘤细胞的增殖、转移，诱导上皮细胞-间充质转化（epithelialmesenchymal transition，EMT）等[17]。研究发现PGE2可通过EP4-PI3K 诱导肿瘤细胞扩增与迁移[14]，还可通过PI3K 信号途径促使细胞骨架重构，增强直肠癌细胞转移性和侵袭性[18]。在NSCLC 治疗中，COX-2 可通过激活该信号通路诱导EMT，从而促使顺铂耐药[19]。体外试验数据显示[20]，COX-2 抑制剂可抑制上皮性卵巢癌中PI3K/AKT 激酶活性，致使下游信号传导减少，抑制肿瘤细胞的生长。

2.3 COX-2/PGE2 与JAK-STAT 信号通路

JAK-STAT 是一种核-膜途径，可以完成细胞外因子到核内的信号转导，其中STAT 是JAKs 的下游靶标，包含STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 及STAT6[21]。COX-2/PGE2 可激活JAK/STAT3 信号通路调控人口腔癌KB 细胞增殖、侵袭和EMT[22]。COX-2 抑制剂塞来昔布可通过减少JAK3 磷酸化来降低STAT2 磷酸化，致使肝癌细胞凋亡，阻断外源性IL-6 诱导的STAT3 磷酸化和核易位[23]；还可抑制STAT3 蛋白磷酸化，从而增强髓母细胞瘤衍生的癌症干细胞样细胞放射敏感性[24]。

2.4 COX-2/PGE2 与TGF-β 信号通路

TGF-β 信号通路在肿瘤初期可通过对调节因子如c-myc 增殖表达、周期蛋白（cyclims）、循环蛋白依赖性激酶（cyclin－dependent kinase，CDK）活性表达的抑制，阻止G1 期（DNA 合成前期）向S 期（DNA 合成期）转变，同时对上皮细胞表达CDKs 抑制蛋白有诱导作用[25]。肿瘤恶化过程中TGF－β 的过表达可刺激肿瘤周围血管的生成，抑制机体的免疫系统，最终形成肿瘤浸润、转移的细胞外基质[25]。研究发现TGF-β 在EMT 和乳腺癌进展期间诱导COX-2 表达[26]。抑制COX-2 可抑制TGF-β 诱导三阴性乳腺癌干细胞的增殖和侵袭，并促进T 细胞的浸润和肿瘤的消退[27]。

2.5 COX-2/PGE2 与Wnt/β-catenin 信号通路

Wnt 信号通路主要可以分为经典Wnt/βcatenin 信号通路、非经典Wnt/Ca2+信号通路和Wnt/PCP 信号通路[28]。Wnt 信号通路的异常激活是诱发肿瘤的关键因素之一，β-catenin 的激活会伴随COX-2 过表达[29]。研究发现，PGE2 能促进子宫内膜癌细胞生长的同时伴随β-catenin 蛋白在胞质的表达水平与β-catenin 入核表达水平的增高[30]。COX-2和PGE2 可通过EP2 受体和PI3K-AKT 途径激活Wnt/β-catenin 通路,从而发挥促进肝细胞癌Hep3B细胞生长的作用[31]。Wnt/β-catenin 信号通路还可介导COX-2/PGE2 信号的转导调控肝癌细胞迁移[32]。

3 COX-2/PGE2 与肿瘤相关免疫细胞

体外实验发现[33]，PGE2 通过EP4 诱导精氨酸酶Ⅰ表达并抑制效应T 细胞活性，参与髓系源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）介导的免疫抑制。当COX-2 表达被抑制时，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）和MDSCs 中PD-L1 表达减少，促进T 细胞的浸润[34]。当PGE2 表达增加时可增强巨噬细胞浸润，并激活上皮细胞，导致胃化生和肿瘤生长[35]。肺癌细胞可能通过COX-2/PGE2/EP4 轴诱导巨噬细胞功能活化,功能活化后的巨噬细胞诱导肿瘤细胞,激活PI3K/AKT 通路促进肺癌的发生发展[36]。衰老的甲状腺细胞和甲状腺肿瘤细胞可通过释放PGE2，诱导M2 型巨噬细胞的分化和功能，从而抑制免疫细胞[37]。COX-2/PGE2 还参与肠道CD8+T 细胞和巨噬细胞中PD-1 的表达，促进结直肠腺瘤的生长和转移[38]。在胶质母细胞瘤、肝癌中M2 巨噬细胞可以通过激活COX-2 来促进血管生成，从而促进肿瘤的转移和生长[39，40]。PGE2 还可通过EP4 信号通路抑制乳腺癌以及甲状腺癌中NK 细胞的细胞毒性作用和细胞因子生成[41]。综上所述，COX-2/PGE2可通过调节MDSCs、淋巴细胞和巨噬细胞等促进肿瘤免疫逃逸。

4 COX-2/PGE2 与肿瘤血管的形成

肿瘤新生血管是肿瘤生长和转移的重要因素之一，EP3 受体可通过上调血管内皮生长因子受体-1（vascular endothelial grow the factor receptor-1，VEGFR-1）信号传导来增加细胞迁移，从而促进肿瘤细胞转移[42]。COX-2 的下调还可抑制血管内皮生长因子受体-2（kinase insert domain containing receptor/fetal liver kinase，KDR/FLK-1）、Fms 样 酪氨酸激酶-1（fms-like tyrosine kinase-1，FLT-1）、血管生成素-1（angiopoietin-1，ANG-1）、基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）等，从而抑制胃癌细胞增殖[43]。COX-2/PGE2 还可通过上调β-catenin 蛋白表达，从而激活β-catenin 信号通路，上调VEGF 表达，促进肠癌血管新生。此外，研究发现EGFR 抑制剂的治疗可能会促进头颈部鳞状细胞中的EGFR 表达再激活，从而促进肿瘤组织分泌TGF-β 和PGE2[44]。PGE2 还可能是胰腺癌血管生成过程中COX-2 和VEGF 表达之间的重要介质[45]。HAN X 等[46]将80 例接受腹腔镜根治术的晚期胃癌患者分为2 组，塞来昔布加标准奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶（FOLFOX4）化疗组，以及单独使用FOLFOX4 组，6 周期后检测到接受联合塞来昔布化疗组血清中COX-2、VEGF 水平明显低于接受标准化疗组，因此推断COX-2 抑制剂可能抑制肿瘤血管生成。

5 COX-2 与肿瘤治疗

COX-2/PGE2 的表达与肿瘤密切相关，研究发现其可能成为肿瘤治疗潜在的预测因子。徐阳等[47]研究显示，Ki-67、COX-2 表达与食管癌的临床分期密切相关,即Ki-67、COX-2 阳性率越高,食管癌临床分期越高。HU Z 等[48]研究认为，COX-2 过表达在预测肿瘤浸润深度和淋巴结转移方面有一定价值，可能成为胃癌预测因子。李帆等[49]检测结果提示，雌激素受体的表达与卵巢癌病理分期和转移相关，COX-2 与组织学分级相关，二者可互补，预测卵巢癌恶性程度。周兵等[50]研究认为，COX-2 在乳腺癌中存在高表达，且与HER2 基因突变存在相关性，可作为乳腺癌预后评估指标和潜在的治疗靶点。

此外，研究证实以塞来昔布为代表的COX-2抑制剂，可抑制肿瘤的增殖、迁移、血管生成从而改善临床疗效。郜娜娜等[51]将50 例胃癌患者随机分为两组，发现塞来昔布联合多西他赛和替吉奥组与单用化疗组近期疗效虽相当,但可延长无进展生存期，且未增加不良反应。TONG H 等[52]纳入71 例肝癌患者研究发现，经动脉化疗栓塞联合塞来昔布和兰瑞肽方案较单纯动脉栓塞化疗可延长患者总生存并减少栓塞后综合征。CHU T 等[53]研究认为，塞来昔布联合表柔比星可改善预后。朱勇等[54]研究发现，COX-2 与放射敏感性相关，可参与调节食管癌的病理发展过程。

6 总结与展望

肿瘤细胞系、动物实验及临床观察数据显示，COX-2/PGE2 通过调节MAPK、PI3K/Akt、JAK-STAT、TGF-β、Wnt/β-catenin 信号通路、VEGF 以及MDSCs、淋巴细胞和TAMS 等调控肿瘤的发生发展。值得注意的是，部分研究已证实COX-2/PGE2 可能成为肿瘤潜在的预测因子且COX-2 抑制剂联合化疗可能提高患者临床疗效，尤其在肺癌中具有一定的研究前景。当COX-2 抑制剂与EGFR-TKI 类药物联合治疗时可能产生协同作用并且可延缓顺铂的耐药性。因此，我们将通过肿瘤专病平台进行有关COX-2 与肺癌的临床研究，期待未来COX-2 抑制剂能有效预防或辅助肿瘤治疗。