生活环境因素暴露对支气管哮喘非急性发作期患者呼出气一氧化氮水平的影响

胡晓锋，蔡光云，萧鲲，许浦生，余春红，林海焕

支气管哮喘是一种以气道慢性炎症为特征的异质性疾病，由多种炎性细胞及炎性递质参与[1]。当气道受到外界刺激发生炎症时，上皮细胞中的一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化 L- 精氨酸氧化脱氨基产生大量一氧化氮（nitric oxide，NO）[2]。由于呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）的测量具有安全、无创、简便、重复性好等优点，已经被广泛应用于哮喘患者气道炎症的评估[3]。目前FeNO被认为是监测哮喘气道炎症有效的方法[4]，多用于指导糖皮质激素的使用[5]、预测单克隆抗体的反应性[6]、判断哮喘病情恶化的风险[7]以及对重症哮喘患者的管理等[8]。但FeNO的测定结果受到多种因素的影响，可能导致FeNO的检测结果不准确，从而干扰临床医生对哮喘的管理。现有研究显示影响FeNO水平的可能因素有性别、年龄、自身环境暴露、烟草接触、生活习惯差异等[9-12]。国内外仅有极少数研究评估了环境暴露对FeNO的影响，故本研究拟分析生活环境因素暴露对支气管哮喘非急性发作期患者FeNO水平的影响，以提高临床医生利用FeNO管理哮喘的效能。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2018年7月至2020年6月就诊于广州医科大学附属第二医院呼吸内科门诊的109例支气管哮喘非急性发作期的患者作为研究对象。纳入标准：（1）汉族，年龄18～70岁。（2）基于临床症状和肺功能结果，依据《支气管哮喘防治指南（2016年版）》[9]对哮喘进行诊断，所有患者肺功能检查至少符合以下三者其中一项：①支气管激发试验阳性；②支气管舒张试验阳性〔吸入支气管舒张剂后，第1秒用力呼气末容积（FEV1）增加＞12%且FEV1绝对值增加＞200ml〕；③每日昼夜最大呼气流量（PEF）变异率＞10%，连续7 d，或PEF周变异率＞20%。（3）能配合完成FeNO检测。（4）自愿配合本项目问卷调查。排除标准：（1）有支气管哮喘、过敏性鼻炎家族史。（2）哮喘处于急性发作期。（3）患者入选前4周内有明确的上呼吸道感染病史。（4）伴活动性肺结核、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺部感染、肺间质性疾病、肺动脉高压、肺癌，既往全身性疾病以及其他严重的心肺疾病。

1.2 资料收集 通过问卷调查的方法搜集资料，主要包括：一般资料（性别、年龄、身高、体质量）、生活环境因素〔包括吸烟史（累积吸烟6个月及以上），家人在家是否吸烟，过敏史，居住地位置，居住地离车流量大的主干道位置，居住地周围有无工厂，居住房屋楼层，房屋居住年限，床单、被/枕套清洗晾晒的频率，家中窗帘材料，家中有无盆栽花草，家中垃圾桶有无定期清洗，家中有无饲养宠物，家中有无蟑螂，厨房垃圾有无当天处置，家中是否有毛绒玩具〕，并收集FeNO的检查资料。

1.3 分组标准 根据2011年《美国胸科协会临床实践指南》[13]的FeNO水平分级标准将患者分成3组：FeNO 低水平组（FeNO＜25 ppb，n=47），FeNO 中水平组（25 ppb≤FeNO≤ 50 ppb，n=35），FeNO高水平组（FeNO＞50 ppb，n=27）。

1.4 统计学方法 采用Excel 2010软件建立数据库，SPSS 21.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验，采用有序多因素Logistic回归分析探究支气管哮喘非急性发作期患者FeNO水平的影响因素，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者一般资料比较 最终纳入符合标准的研究对象109例，其中男50例，女59例，3组患者性别、年龄、身高、体质量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 3组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data among the three groups

2.2 3组患者生活环境因素暴露情况比较 3组患者吸烟史、家人在家是否吸烟、过敏史、居住地位置、居住地离车流量大的主干道位置、居住地周围有无工厂、家中有无饲养宠物比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；居住房屋楼层，房屋居住年限，床单、被/枕套清洗晾晒的频率，家中窗帘材料，家中有无盆栽花草，家中垃圾桶有无定期清洗，家中有无蟑螂，厨房垃圾有无当天处置，家中是否有毛绒玩具比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 3组患者生活环境因素暴露情况比较〔n（%）〕Table 2 Exposure to living environmental factors in the three groups

2.3 FeNO水平影响因素的Logistic回归分析 以FeNO水平为因变量，以3组患者差异有统计学意义的生活环境因素暴露情况为自变量，进行有序多因素Logistic回归分析（变量赋值见表3），结果显示，吸烟史、家人在家是否吸烟、过敏史、居住地位置、居住地离车流量大的主干道位置、居住地周围有无工厂、家中有无饲养宠物是支气管哮喘非急性发作期患者FeNO水平的影响因素（P＜0.05）。有吸烟史者与无吸烟史者相比，FeNO水平高一个等级的可能性为0.332（P=0.022）倍；家人在家吸烟者与家人不在家吸烟者相比，FeNO水平高一个等级的可能性为0.345（P=0.014）倍；有过敏史与无过敏史者相比，FeNO水平高一个等级的可能性为4.076（P=0.003）倍；居住地为位置为城市中心者与居住地位置为郊区者相比，FeNO水平高一个等级的可能性为3.908（P=0.006）倍；居住地位置临近主干道者与居住地位置远离主干道者，FeNO水平高一个等级的可能性为2.689（P=0.018）倍；居住地周围有工厂者与居住地周围无工厂者相比，FeNO水平高一个等级的可能性为2.740（P=0.032）倍，家中饲养宠物者与家中未饲养宠物者相比，FeNO水平高一个等级的可能性为0.327（P=0.014）倍，见表4。

表3 支气管哮喘非急性发作期患者FeNO水平影响因素的多因素Logistic回归分析变量赋值Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of FeNO level in patients with non-acute exacerbation of bronchial asthma with variable assignment table

表4 支气管哮喘非急性发作期患者FeNO水平影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of FeNO levels in patients with non-acute exacerbation of bronchial asthma

3 讨论

FeNO目前被认为是气道炎症的重要生物标志物[10]，由于具有测量安全、无创、便捷、重复性好等优点在临床上得到了广泛的应用[11]，《哮喘管理和预防全球战略（2020版）》[12]提出，FeNO的测定结果可以作为应用糖皮质激素的指标，美国胸科协会（The American Thoracic Society，ATS）[13]指南提出 FeNO 可作为气道高反应性的替代指标。但FeNO的测定结果受到多种因素的干扰，这些影响因素导致FeNO测定的结果不准确，从而干扰临床医生使用FeNO对哮喘进行管理[8]。因此评估FeNO的影响因素对于哮喘的诊断、治疗以及预后判断均具有重要的意义[8]。国内外仅有极少数研究评估了环境暴露对FeNO的影响，为此，笔者希望通过分析生活环境暴露对FeNO水平测定的影响，以提高临床医生利用FeNO管理哮喘的效能。

2014年欧洲共识指出主动或被动吸烟使FeNO水平降低30%～60%[14]。BOBROWSKA-KORZENIOWSK等[15]研究显示暴露于烟草烟雾的儿童FeNO水平明显低于未暴露的儿童；暴露于被动吸烟的哮喘儿童与未暴露的哮喘儿童相比，FeNO水平明显降低。还有研究发现吸烟可以迅速增加肺阻抗以及降低FeNO水平[16]。张勃等[17]在吸烟对慢性咳嗽患者FeNO水平影响的研究中同样证实了吸烟组患者的FeNO水平明显低于从不吸烟组。本研究发现有吸烟史、家人在家吸烟与哮喘患者的FeNO水平呈负相关。长期吸烟或被动吸烟导致FeNO水平降低，可能的原因是烟草抑制了NOS活性，减少了NO的产生[8]，同时吸烟所致氧化应激消耗了NO，以及烟草烟雾导致气道局部渗透压的变化降低了FeNO水平[15]，还有可能为吸烟导致呼吸道上皮细胞黏膜坏死脱落使得NO的产生下降[18]，从而导致FeNO的检测值偏低。因此，在进行FeNO检测前1 h应禁止主动吸烟以及避免被动吸烟，并且记录长期主动或被动吸烟的情况[8]，同时临床医生在使用FeNO对哮喘进行管理时，应详细询问吸烟史，全面评估吸烟对FeNO检测值的影响。此外，本研究还发现家中有饲养宠物与哮喘患者的FeNO水平呈负相关，这可能是宠物毛发、皮屑等引起气道痉挛收缩，气体扩散面积减少、气道壁增厚，使NO的弥散速率降低，导致FeNO的检测值下降，其具体原因还需要更深入的探索。

刘江海[19]在道路交通环境空气污染对FeNO的影响的研究中发现，交通环境污染物暴露可导致FeNO值增大，且FeNO值的变化具有滞后效应，在暴露后4 h达到最大值，使用全过滤呼吸面罩可以改善交通环境污染对FeNO的影响。本研究显示，居住地位置为城市中心、居住地位置临近车流量大的主干道、居住地周围有工厂与哮喘患者的FeNO水平呈正相关，这可能是当人们居住在城市中心、工厂周围、车流量大的主干道时，所接触到的空气污染物也相应增多，短期或长期暴露于空气污染物中的PM2.5、PM10、NO、一氧化碳和苯等可以引起FeNO的检测值发生变化，并且FeNO的检测值与空气中的气体污染物呈正相关，空气污染物的参数值越高，所检测到FeNO值就越高[2]。尽管空气污染物暴露对气道炎症的影响机制尚未完全清楚，基于目前的研究，考虑最大的原因可能是空气中的气体污染物诱导机体氧化应激后激活某些转录因子，继而引起炎性细胞因子分泌及炎性细胞募集，促进NOS催化L-精氨酸氧化脱氨基途径，从而增加了NO的产生导致FeNO的检测值偏高[2]。这提示临床医师应详细询问居住地环境情况，针对居住地为城市中心、工厂周围及邻近车流量大的主干道的患者使用FeNO对哮喘进行管理时，需慎重考虑其生活环境周围空气质量因素造成FeNO值的偏差。国外有研究报道过敏性疾病可以使FeNO增加[20]，唐维等[21]的研究提出FeNO增高与吸入过敏原阳性有关。本研究发现有过敏史的哮喘患者FeNO水平高于无过敏史患者，其最主要的原因可能是有过敏史的哮喘患者长期暴露在过敏原的条件下，机体通过启动Th2途径[22]，白介素（interleukin，IL）-4、IL-5、IL-13等细胞因子分泌水平升高[23]，在这些细胞因子中IL-4诱导免疫球蛋白E的生成[24]，IL-5促进骨髓嗜酸粒细胞的生成增多和肺内聚集[25]，IL-13参与气道高反应性[26]，又进一步刺激支气管壁气道上皮细胞、T细胞、巨噬细胞等，使NOS上调，导致气道内NO增多，引起FeNO的检测值偏大。

综上所述，对于有过敏史的哮喘患者，建议完善过敏原检查，避免接触过敏原，同时对于有过敏史的哮喘患者尽量避免使用FeNO检测来进行哮喘的管理。

作者贡献：胡晓锋、蔡光云负责文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，对结果进行分析与解释，撰写论文；余春红负责数据收集；林海焕负责数据的整理与统计学处理；萧鲲负责论文的修订、质量控制及审校；许浦生对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。