小剂量纳美芬减轻瑞芬太尼所致患者术后的痛觉敏化

晏筱莹 ，李世梅 ，江海霞

（1）昆明医科大学第一附属医院麻醉科，云南 昆明 650032;2）昆明市西山区人民医院麻醉科，云南 昆明 650100）

瑞芬太尼是µ阿片受体激动剂，广泛用于术中镇痛。瑞芬太尼具有独特的药代动力学特性，起效快，通过非特异性脂酶代谢，不依赖肝肾功能，清除快，大剂量使用也不延长术后苏醒时间[1]。但是，大剂量的瑞芬太尼可能导致术后痛觉敏化，患者疼痛感受阈值降低[2]，而痛觉敏化与术后急性疼痛和急性疼痛转为慢性疼痛密切相关[3]。

纳美芬是µ阿片受体拮抗剂。小剂量的纳美芬可选择性的减轻阿片类药物的副作用，如中枢性的呼吸抑制，但不影响阿片类药物的镇痛作用[4]。目前，有动物研究发现纳美芬可减轻大鼠阿片受体激活所致痛觉敏化[5]，也有临床研究评估了不同剂量纳美芬预防瑞芬太尼痛觉过敏的作用，但缺乏客观的评价疼痛阈值的指标[6]。因此，笔者设计此临床随机对照试验，采用触觉测量套件评价患者切口周围的机械痛阈值，研究静脉持续输注小剂量纳美芬对高剂量瑞芬太尼所致患者术后痛觉敏化的影响。

1 资料与方法

1.1 病例资料

本研究为前瞻性随机对照双盲试验，患者签署相关知情同意书。选取2019 年7 月至2020 年3 月昆明医科大学第一附属医院拟在全身麻醉下行择期甲状腺部分切除手术，ASA Ⅰ-Ⅱ级，年龄18～65 岁的患者。排除标准：对所用麻醉药物过敏，既往甲状腺手术史，正在使用麻醉性镇痛药物，药物或酒精依赖，神经或精神疾病患者，严重的肝肾功能不全，怀孕，体重指数（BMI）大于30 kg/m2。符合纳入标准的患者采用计算机随机的方法按1∶1∶1 的比率随机分为3 组：低剂量瑞芬太尼组（LR）+安慰剂，高剂量瑞芬太尼组（HR）+安慰剂和高剂量瑞芬太尼+低剂量纳美芬组（HR+LN）。所有试验调查者和患者均不知道试验分组情况。

1.2 麻醉方法

由专门的麻醉护士配置研究需要的瑞芬太尼（20 µg/mL）和纳美芬（2 µg/mL）药液，安慰剂组仅配置生理盐水但不加入纳美芬，配置过程对调查者保密。由2 名固定的麻醉医师按既定试验方案实施麻醉。所有患者均不给予术前用药，入室后进行标准心电监测：心电图，无创血压，脉搏氧饱和度，脑电双频指数（bispectral index，BIS）和4 个成串刺激的肌松监测。高剂量瑞芬太尼组（HR）以0.3 µg/（kg·min）的速度持续输注瑞芬太尼，另一通路同步泵注生理盐水；高剂量瑞芬太尼+低剂量纳美芬组（HR+LN）以0.3 µg/（kg·min）的速度输注瑞芬太尼，另一通路以0.1 µg/（kg·h）的速度泵注纳美芬；低剂量瑞芬太尼组（LR）以0.1 µg/（kg·min）的速度输注瑞芬太尼，另一通路同步泵注生理盐水。麻醉诱导开始输注试验药物直至缝皮结束，遮盖输注装置对试验调查者保密。

采用丙泊酚2.0 mg/kg，罗库溴铵0.9 mg/kg进行全麻诱导，当BIS 指数 ＜ 60，肌松检测4 个成串刺激为0，采用直接喉镜或视屏喉镜经口插入加强型气管导管，女性采用7.0 气管导管，男性采用7.5 气管导管。麻醉维持采用七氟醚持续吸入，调节呼气末七氟醚的浓度使BIS 指数维持于40-60。机械通气控制呼吸，含50%氧气的空氧混合新鲜气体流量设为2 L/min，潮气量为6～8 mL/kg，呼吸频率10～12 次/min，维持呼气末CO2为35～40 mmHg。当肌松检测4 个成串刺激为1 时，间断给予罗库溴铵0.2 mg/kg。当平均动脉压 ＜ 60 mmHg，静脉给予麻黄碱12 mg。当心率 ＜ 50 次/min，静脉给予阿托品0.5 mg。

缝皮结束，停止给予七氟醚、瑞芬太尼、纳美芬或安慰剂，并静脉给予托烷司琼4 mg 预防术后恶心呕吐。当肌松检测4 个成串刺激提示肌松恢复大于90%时，给予新斯的明1 mg 拮抗残余肌松。当患者自主呼吸潮气量足够，意识清醒能对言语指令做出正确反应时，拔除气管导管，患者转运至PACU。患者steward 苏醒评分为6 分时，转运至病房。

1.3 观察指标

记录患者的一般情况、麻醉时间、手术时间、瑞芬太尼和纳美芬的用量。记录诱导前，气管插管前，气管插管后即刻，切皮时，缝皮，拔管时的平均动脉压和心率，血管活性药物的使用。术后1 h，6 h，24 h 和48 h 由调查者采用NRS 评分评估术后疼痛，并记录术后恶心，呕吐，头晕，嗜睡，呼吸抑制等不良反应。当术后疼痛评分超过4 分时，给予氟比洛酚酯50 mg 镇痛，记录需补救镇痛患者例数。术前、术后24 h 和48 h，采用触觉测量套件（Von frey filaments）在患者手术切口周围区域和前臂测量患者对机械刺激痛的感觉阈值。

机械刺激痛感觉阈值的测量方法为，切口周围的机械痛阈值在距离手术切口两端2 cm 和切口中部下方2 cm 的地方进行测量，取三点测量的平均值。前臂在距离肘部正中3、6、9 cm 的地方进行测量，同样取三点的平均值。触觉测量套件由不同粗细的纤丝组成，纤丝克数对应不同的机械刺激强度。具体测量方法为：患者闭眼，调查者采用纤丝垂直刺激患者皮肤至纤丝弯曲，持续1.5s；选择0.4～180 g 的纤丝，从0.4 g 纤丝开始，按升序刺激；当患者无反应或表示感觉为触觉时，上调纤丝强度，当患者表示感觉为刺痛时，下调纤丝强度；采用上-下法[7]计算患者对机械刺激痛的感觉阈值。上-下法是测量机械刺激痛的感觉阈值的经典方法，它计算的是50%的机械痛感觉阈值，其计算公式为50% threshold（g）=Xf+kd，Xf代表最后一次纤丝刺激对应克数，k 为最大似然比估计值，d 为相邻刺激强度差值的对数值，计算出的数值约小，表示疼痛阈值越低。

此研究的主要结果是术后切口周围的机械痛阈值，次要结果是前臂的机械痛阈值、围术期血流动力学参数和血管活性药物的使用、术后疼痛NRS 评分、补救镇痛药物的使用、和相关不良反应（包括恶心、呕吐、头晕、嗜睡、呼吸抑制等）。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0 软件行统计学分析。采用Shapiro-Wilk 实验对每组数据进行正态性分析，正态分布计量资料用均数±标准差表示，采用单因素或重复测量方差分析，两两比较采用Bonferroni 检验；非正态分布计量资料用中位数（median，M）和四分位数间距（interquartile range，IQR）表示，采用非参数Kruskal-Wallis 检验，两两比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

符合纳入标准93 例患者，有3 例拒绝，剩余90 例患者，随机分为3 组，每组30 例。3 组患者的一般情况、手术时间、麻醉时间比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。瑞芬太尼的用量HR 组和HR+LN 组明显多于LR 组（P＜ 0.001），虽然HR 组患者使用阿托品和麻黄碱的例数多于LR 组和HR+LN 组，但差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

表1 3 组患者一般情况的比较（）Tab.1 Comparison of general conditions among three groups of patients（）

表1 3 组患者一般情况的比较（）Tab.1 Comparison of general conditions among three groups of patients（）

与LR组比较，*P ＜ 0.05。

2.2 术前及术后24 h、48 h 切口机械痛阈值比较

如表2 所示，术前切口周围的机械痛阈值3组没有差别，LR 组：4.2（3.5～4.3）；HR 组：3.7（3.6～4.2）；HR+LN 组：4.2（3.6～4.2），P＞0.05。术后24 h，HR 组切口周围的机械痛阈值3.5（3.3～3.7）明显低于术前3.7（3.6～4.2），P=0.002，LR 组和HR+LN 组切口周围的机械痛阈值与术前相比没有差别，P＞ 0.05。术后24 h，切口周围的机械痛阈值3 组间存在差异，差异有统计学意义（P=0.035）；两两比较显示HR 组切口周围的机械痛阈值：3.5（3.3～3.7）明显低于LR 组：3.7（3.3～4.2），P=0.022；也低于HR+LN 组：3.7（3.4～4.1），P=0.03。术后48 h，HR 组切口周围的机械痛阈值：3.6（3.3～3.7）仍低于术前：3.7（3.6～4.2），P=0.017；LR 组和HR+LN 组切口周围的机械痛阈值与术前相比没有差别，P＞0.05。术后48 h，切口周围的机械痛阈值3 组间存在差异，差异有统计学意义（P=0.023），两两比较显示HR 组切口周围的机械痛阈值3.6（3.3～3.7）仍明显低于LR 组：3.8（3.5～4.2），P=0.016；和HR+LN 组：3.8（3.5～4.1），P=0.02。以上结果提示，高剂量的瑞芬太尼引起切口周围机械痛阈值下降，导致痛觉敏化，而持续输注小剂量的纳美芬可防止切口周围机械痛阈值的下降，防止痛觉敏化。

2.3 术前及术后24 h、48 h 前臂机械痛阈值比较

如表2 所示，术前患者前臂机械痛阈值3 组没有差别，LR 组：4.1（3.6～4.3）；HR 组：3.9（3.6～4.3）；HR+LN 组：4.1（3.6～4.2），P＞ 0.05。术后24 h，LR 组、HR 组和HR+LN 组的前臂机械痛阈值与术前相比均无差别，P＞ 0.05；且3 组间的机械痛阈值也没有差别，LR 组：4.1（3.6～4.2）；HR 组：3.7（3.6～4.1）；HR+LN 组：4.1（3.6～4.1），P＞ 0.05。术 后48 h，LR 组、HR 组 和HR+LN 组的前臂机械痛阈值与术前相比均无差别，P＞ 0.05；且3 组间的机械痛阈值也没有差别，LR 组：4.2（3.6～4.3）；HR 组：4.0（3.6～4.2）；HR+LN 组：4.1（3.6～4.2），P＞ 0.05。

表2 3 组患者机械痛阈值比较 M（IQR）Tab.2 Comparison of mechanical pain thresholds in three groups of patients M（IQR）

2.4 麻醉期间心率和血压变化

心率和血压的变化如表3 所示，重复测量方差分析显示，麻醉期间3 组患者平均动脉压存在差异，差异有统计学意义（P=0.002）；各时间点单因素方差分析显示，插管后即刻，LR 组的平均动脉压明显高于HR 组（P=0.029）和HR+LN 组（P=0.009），差异有统计学意义。切皮时，LR 组的平均动脉压明显高于HR 组（P=0.016）和HR+LN 组（P=0.042），差异有统计学意义。同样的，重复测量方差分析显示，麻醉期间3 组患者心率存在差异，差异有统计学意义（P=0.003）；各时间点单因素方差分析显示，插管后即刻LR组的心率明显高于HR+LN 组（P=0.012），切皮时LR 组的心率明显高于HR 组（P=0.041），差异有统计学意义。其余各时间点3 组患者的平均动脉压和心率的差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

表3 麻醉过程中平均动脉压和心率的变化（）Tab.3 Changes of mean arterial pressure and heart rate at different time points（）

表3 麻醉过程中平均动脉压和心率的变化（）Tab.3 Changes of mean arterial pressure and heart rate at different time points（）

与LR组比较，*P ＜ 0.05；与HR+LN组比较，#P ＜ 0.05。

2.5 术后各时间点NRS 评分

3 组患者术后各时间点的NRS 评分如表4 所示，重复测量的方差分析显示，3 组患者术后NRS 评分没有差别（P=0.131）；但各时间点的单因素方差分析比较显示，术后6 h HR 组患者的NRS 评分高于LR 组（P=0.01）和HR+LN 组（P=0.007），差异有统计学意义；术后24 h HR 组患者的NRS 评分也高于LR 组（P=0.038）和HR+LN组（P=0.02），差异有统计学意义。如表5 所示，术后1 h 内，3 组患者需补救镇痛的患者例数差异无统计学意义，但术后6 h，HR 组需补救镇痛的患者例数明显多于LR 组和HR+LN 组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。

表4 术后各时间点的NRS 评分（）Tab.4 NRS score at each time point after operation（）

表4 术后各时间点的NRS 评分（）Tab.4 NRS score at each time point after operation（）

与LR组比较，*P ＜ 0.05；与HR+LN组比较，#P ＜ 0.05。

表5 术后需补救镇痛的患者[n（%）]Tab.5 Patient receiving rescue analgesics [n（%）]

2.6 术后不良反应

如表6 所示，3 组患者术后恶心、呕吐、头晕和嗜睡的发生例数组间比较差异无统计学意义（P＞ 0.05），3 组患者均无人发生呼吸抑制。

表6 术后不良反应[n（%）]Tab.6 Adverse reactions after operation [n（%）]

3 讨论

本研究中，HR 组术后24 h、48 h 的切口周围机械痛阈值与术前相比明显下降，也明显低于同时点LR 组的机械痛阈值，提示患者发生了痛觉敏化，这与既往研究一致[2,8]。而HR+LN 组切口周围机械痛阈值与术前相比没有下降，与同时点LR 组的机械痛阈值相比没有差别，提示纳美芬逆转了高剂量瑞芬太尼导致的术后切口周围机械痛阈值的下降，减轻了患者的痛觉敏化。既往研究提示，瑞芬太尼的效应室浓度高于2.7 ng/mL可导致术后痛觉敏化[2]，具体机制尚不明确，可能与NMDA 受体激活[9]，µ阿片受体激活导致TLR4（toll-like receptor 4）受体激活炎性因子释放增多有关[5]，此研究没有研究纳美芬减轻痛觉敏化的具体机制，但纳美芬是µ阿片受体的拮抗剂，动物研究提示纳美芬可通过拮抗µ阿片受体，从而抑制下游TLR4 受体的激活，减少TNF-α 等炎性因子的释放[5]。

既往关于术后痛觉敏化的研究，一般评估患者术后的NRS 评分和镇痛药物的使用量，没有直接测量患者的疼痛感觉阈值[6,10]。NRS 评分法虽然简单易行，但容易受到主观因素影响，且NRS评分和镇痛药物的使用量增加可能与痛觉敏化相关，也可能与阿片类药物的急性耐受相关。本研究采用的Von Frey 测试是一种经典、无创的皮肤机械性感受阈值测量工具，可直接测量患者的机械痛阈值，能更客观的评估术后患者的痛觉敏化情况[11]。同时笔者采用上-下法计算疼痛阈值，相比常用的极限法，测量结果更加精确。

此研究显示，与HR 组患者术后切口周围的机械痛阈值降低不同，3 组患者术后前臂的机械痛阈值并没有明显差别，这提示手术刺激和高剂量瑞芬太尼的使用对于术后痛觉敏化的发生可能有协同作用，此结果与既往研究一致[8]。HR 组患者术后6 h 和术后24 h 的NRS 评分高于LR 组和HR+LN 组，差异有统计学意义，且术后6 h 仍需补救镇痛的患者例数明显多于LR 组和HR+LN 组，提示高剂量的瑞芬太尼导致的痛觉敏化可使术后疼痛加重。

在本研究中，与低剂量瑞芬太尼相比，高剂量瑞芬太尼明显减轻了插管和切皮时血流动力学反应，但不增加血管活性药的使用，提示高剂量的瑞芬太尼可提供良好的镇痛，满足甲状腺手术的需求。从术后不良反应来看，HR 组和HR+LN组相关不良反应的发生率并不多于LR 组，提示高剂量瑞芬太尼加小剂量纳美芬并不增加术后阿片类药物的相关不良反应。

本研究的局限在于：（1）评估患者的静息痛，没有评估活动痛，疼痛评估的时间点偏少；（2）评估术后急性疼痛，但没有评估术后慢性疼痛的情况，而既往研究提示术后痛觉敏化与急性疼痛转为慢性疼痛密切相关。因此，未来需要进一步研究纳美芬对痛觉敏化相关慢性疼痛的影响；（3）Von Frey 测量法在临床上的应用尚无统一测量标准，各研究结果的可比性较差，仍有待改善。

综上所述，高剂量瑞芬太尼可减轻麻醉插管和切皮时的血流动力学反应，但也可导致术后痛觉敏化；小剂量纳美芬能够减轻高剂量瑞芬太尼诱发的术后痛觉敏化，且不增加术后NRS 评分和补救镇痛药物的使用。