晚期原发性肝癌靶向及免疫治疗的研究进展

罗茜茜，陈佳梅，石薇，陈永顺

武汉大学人民医院肿瘤中心，武汉 430060

据全球最新统计数据，原发性肝癌的发病率居恶性肿瘤第六位，死亡率居恶性肿瘤第三位。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要组织学类型，占原发性肝癌的75%～85%［1］。由于HCC 起病隐匿，大多数患者初诊时即为晚期，手术切除、射频消融、肝动脉化疗栓塞（TACE）等治疗效果有限，5年生存率仅为18%［2］。目前，晚期HCC以全身系统治疗为主，包括靶向治疗、系统化疗、免疫治疗等。随着肿瘤分子信号通路和肿瘤微环境研究的不断深入，靶向治疗成为晚期HCC 临床研究的热点。自2007年美国FDA 批准索拉非尼用于晚期HCC 一线治疗以来，相继研发了一系列靶向药物，如一线治疗的仑伐替尼、多纳非尼以及二线治疗的瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗，为晚期HCC 患者带来了更多的临床获益。除了靶向治疗外，近年来免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期HCC 治疗中亦取得了突破性进展。目前，临床常见的ICI 主要为针对程序性死亡蛋白受体1（PD-1）、程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）以及细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。本文结合文献就晚期HCC靶向及免疫治疗的研究进展作一综述。

1 晚期HCC靶向治疗

血管生成在肿瘤发生、发展中起着至关重要的作用。受体酪氨酸激酶（RTKs）是调控新生血管生成的关键因子，包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板生长因子受体（PDGFR）、肝细胞生长因子受体等［3-4］。当配体与其相应的受体结合时，启动RTKs 磷酸化，激活的RTKs 可导致下游信号通路激活，如PI3K/Akt、Ras/Raf/MEK/MAPK 信号通路，这些信号通路激活可促进肿瘤细胞增殖和新生血管生成［3］。索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼等可靶向这些信号通路，有效抑制肿瘤细胞增殖和新生血管生成。

1.1 晚期HCC一线靶向治疗药物

1.1.1 索拉非尼 索拉非尼是首个获批用于晚期HCC 的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。索拉非尼可通过阻断VEGFR、PDGFR、FGFR 和Raf 家族激酶活性，抑制肿瘤血管、淋巴管生成以及肿瘤细胞增殖和迁移［3，5］。有研究表明，索拉非尼可显著延长晚期HCC 患者中位总生存期（OS）［6-7］。2007年11月，美国FDA 批准索拉非尼用于晚期HCC 的一线治疗。然而，在临床治疗中发现，索拉非尼的客观有效率较低，不良反应较多。因此，迫切需要进一步探索更加高效、安全的靶向药物。

1.1.2 仑伐替尼 仑伐替尼可靶向VEGFR、FGFR、PDGFR 等信号通路而发挥抗肿瘤活性［5］。2018年一项Ⅲ期临床研究发现，仑伐替尼治疗晚期HCC的中位OS与索拉非尼相当，但仑伐替尼的中位无进展生存期（PFS）和疾病进展时间（TTP）均显著优于索拉非尼，并且仑伐替尼的不良反应较少［8］。鉴于此，2018年仑伐替尼被批准用于中晚期HCC 的一线治疗，但仑伐替尼能否取代索拉非尼成为晚期HCC 的首选一线治疗药物，还需进一步验证。此外，仑伐替尼还可用于索拉非尼不耐受或治疗后进展的晚期HCC 患者［9］，这为索拉非尼不耐受或治疗后进展的晚期HCC提供了新的治疗选择。

1.1.3 多纳非尼 多纳非尼是我国自主研发的索拉非尼氘代衍生物，2021年6月被批准用于不可切除HCC 的一线治疗。QIN 等［10］研究发现，作为晚期HCC的一线治疗，多纳非尼的中位OS显著高于索拉非尼，二者的中位PFS相当，但多纳非尼具有更高的安全性。这为晚期HCC 的后续治疗提供了更多机会。多纳非尼常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为手足综合征和腹泻。

1.2 晚期HCC二线靶向治疗药物

1.2.1 瑞戈非尼 瑞戈非尼是索拉非尼的新一代衍生药物，其化学结构与索拉非尼相似，中心苯环上只有一个氟碳原子，但却具有更强的抑制活性［11］。临床前研究表明，瑞戈非尼能够通过靶向VEGFR、PDGFR-β、FGFR1、KIT、RET、BRAF、TIE2 等，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新生血管生成［11］。有研究发现，瑞戈非尼能够显著改善索拉非尼治疗后进展的晚期HCC 中位OS、TTP［12］。2017年，瑞戈非尼成为首个被美国FDA 批准用于索拉非尼治疗失败的晚期HCC 的二线靶向治疗药物。瑞戈非尼治疗后常见的不良反应为高血压、手足皮肤反应、疲劳和腹泻等。

1.2.2 卡博替尼 卡博替尼是一种主要阻断MET和VEGFR-2 的小分子TKI，还具有抗AXL、RET、FLT3、KIT 活性［4］。2018年ABOU-ALFA 等［13］研究发现，卡博替尼能够显著延长索拉非尼治疗后进展的晚期HCC 患者中位OS和PFS，显著提高客观缓解率（ORR）。因此，卡博替尼被认为可能是索拉非尼不耐受的晚期HCC 患者首选二线靶向治疗药物，并于2019年1月被美国FDA 批准用于晚期HCC 的二线靶向治疗。但卡博替尼≥3 级TRAEs 的发生率为68%，以手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高及疲劳较为常见。

1.2.3 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗是特异性靶向VEGFR-2的单克隆抗体，具有抑制新生血管生成的作用。在Ⅲ期临床研究中发现，雷莫芦单抗并不能改善晚期HCC患者中位OS，但在基线AFP≥400 ng/mL亚组中，雷莫芦单抗能够显著延长患者中位OS［14］。有研究纳入基线AFP≥400 ng/mL 索拉非尼治疗后进展的晚期HCC 患者发现，雷莫芦单抗能够显著延长患者中位OS［15］。因此，雷莫芦单抗被美国FDA批准作为基线AFP≥400 ng/mL 的晚期HCC 患者二线靶向治疗的优先选择。雷莫芦单抗常见的TRAEs 为疲劳、外周水肿、高血压和食欲下降，并且大部分为1、2级。

1.2.4 阿帕替尼 阿帕替尼是我国自主研发的高选择性VEGFR-2 抑制剂。QIN 等［16］Ⅲ期临床研究发现，阿帕替尼能够显著延长二线或后期治疗晚期HCC 患者中位OS和PFS，同时显著提高ORR。基于此，阿帕替尼于2020年12月被我国国家药品监督管理局批准用于晚期HCC 的二线靶向治疗。阿帕替尼常见的TRAEs 为手足皮肤反应、高血压、血小板数量下降。

2 晚期HCC免疫治疗

除肿瘤细胞增殖和肿瘤新生血管生成外，免疫逃逸是HCC 发生、发展的另一重要因素。肿瘤细胞可通过PD-1/PD-L1、CTLA-4 免疫检查点信号通路，使肿瘤细胞逃避免疫监视［17］。目前，利用免疫检查点抑制剂治疗晚期HCC 已展现出了良好的有效性与安全性，如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗。

2.1 纳武利尤单抗 2017年美国FDA 基于Check⁃Mate-040 研究结果，批准了纳武利尤单抗用于治疗索拉非尼治疗失败的晚期HCC 患者。CheckMate-040 Ⅰ、Ⅱ期临床研究发现，纳武利尤单抗用于治疗索拉非尼治疗失败的晚期HCC 患者，整体ORR 为20%，疾病控制率（DCR）为64%，中位OS为15个月，中位PFS为4个月［18］。纳武利尤单抗的ORR 显著优于索拉非尼［6，18］。但CheckMate-459 Ⅲ期临床研究发现，纳武利尤单抗与索拉非尼一线治疗晚期HCC的效果相当，中位OS 分别为16.4、14.7 个月［19］。因此，2021年美国FDA 撤销了纳武利尤单抗对晚期HCC 二线治疗的适应证。纳武利尤单抗的TRAEs主要为皮疹和转氨酶、脂肪酶升高。

2.2 帕博利珠单抗 2018年美国FDA 基于单臂Ⅱ期KEYNOTE-224 研究，批准了第二个PD-1 抑制剂帕博利珠单抗用于晚期HCC 的二线治疗。KEY⁃NOTE-224 研究结果显示，帕博利珠单抗在晚期HCC 二线治疗中的ORR 达到17%，DCR 为62%，中位PFS、OS 分别为4.9、12.9 个月［20］。帕博利珠单抗的耐受性较好，大多数不良事件为1、2 级，常见的TRAEs 为甲状腺功能减退和肾上腺功能不全。随后，大型Ⅲ期临床研究显示，帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC 的中位OS、PFS 有所延长，但均未能达到预期效果［21］。目前，帕博利珠单抗在我国尚未被批准用于晚期HCC治疗，部分原因是HCC具有高度异质性，在欧美国家主要继发于酒精性肝病，而在我国主要继发于慢性乙型肝炎［1］。

2.3 卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗是我国自主研发的PD-1 抑制剂，2020年3月被批准用于晚期HCC治疗。Ⅱ期临床研究显示，卡瑞利珠单抗对于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期HCC 患者表现出较高的有效性，ORR 为14.7%，6、12 个月总体生存率分别为74.4%、55.9%，中位OS为13.8 个月［22］。卡瑞利珠单抗在纳入患者基线状态更差的情况下，获得了与纳武利尤单抗、帕博利珠单抗相当的疗效，更适合治疗我国晚期HCC 患者。卡瑞利珠单抗常见的TRAEs 为反应性皮肤毛细血管内皮增生症、转氨酶升高和蛋白尿。

3 晚期HCC联合治疗

虽然靶向/免疫治疗药物均能在一定程度上改善晚期HCC 患者预后，但单药疗效非常有限，如索拉非尼和仑伐替尼一线治疗的中位OS、TTP 分别为11～14、4～9 个月，ORR 分别为19%～41%、7%～12%［23］；单药PD-1 抑制剂在Ⅰ、Ⅱ期临床研究中虽然具有较好的抗肿瘤活性，但在Ⅲ期临床研究中的应答率仅为15%～20%，并且在CheckMate-459、KEYNOTE-240研究的主要终点中位OS 均未达到预期效果［24］。因此，学者们开启了联合治疗策略的探索之路。目前，联合治疗策略主要包括双免疫联合治疗、免疫联合靶向治疗、靶向联合局部微创治疗。

3.1 双免疫联合治疗 基于CheckMate-040研究结果，2020年3月美国FDA 批准了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于晚期HCC的二线治疗。CheckMate-040 Ⅱ期临床研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期HCC患者的中位OS为22.8个月，ORR为32%［25］。纳武利尤单抗、伊匹木单抗双免疫联合治疗常见的TRAEs为皮疹、肝炎、肾上腺功能不全。

3.2 免疫联合靶向治疗

3.2.1 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 临床前研究表明，抗VEGF 靶向药物能够改善肿瘤微环境，与免疫抑制剂联合具有协同抗肿瘤作用［26］。靶向治疗联合免疫治疗不但可促进血管正常化，发挥持久的血管强化作用，还可解决免疫单药治疗的低应答率，延长患者OS。FINN 等［24］纳入501 例不可切除的晚期HCC 患者，随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或索拉非尼单药治疗，结果发现联合治疗能够显著提高患者中位PFS 和ORR，完全缓解率达到5.5%。此外，联合治疗还能延缓患者报告生活质量发生恶化的时间。IMbrave150 研究最新结果显示，联合治疗不可切除晚期HCC患者ORR 为29.8%，完全缓解率为8%，中位OS 延长5.8 个月［27］。这一结果表明，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已成为肝功能Child-Pugh A 级晚期HCC 患者一线治疗的新选择。鉴于此，美国FDA 批准了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为不可切除晚期HCC 的一线治疗。但联合治疗严重不良事件的发生频率显著高于单药治疗，最常见的3级以上TRAEs为高血压。

3.2.2 信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物达攸同 任正刚教授团队开展的ORIENT-32 Ⅲ期临床研究是迄今为止最大规模的探索靶向联合免疫一线治疗慢性乙型肝炎相关HCC 的研究［28］。该研究显示，信迪利单抗联合达攸同能够延长慢性乙型肝炎相关晚期HCC 的中位OS、PFS，提高ORR，进一步验证了免疫联合靶向治疗晚期HCC 的效果显著，更加符合中国临床实际。信迪利单抗联合达攸同最常见的3级以上TRAEs为高血压。

3.2.3 其他免疫联合靶向治疗 Ⅰb 期临床研究表明，仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC 可改善ORR 和DCR，中位OS 达到22.0 个月［23］，并且二者联合治疗的耐受性良好；仑伐替尼联合纳武利尤单抗一线治疗晚期HCC 的ORR 为76.7%、DCR 为96.7%［29］，亦显示出了较好的临床效果。其他免疫抑制剂联合血管生成抑制剂治疗晚期HCC正在Ⅲ期临床试验中，结果尚未公布。

3.3 靶向联合介入治疗 TACE 是不可切除HCC的首选治疗方案，但短时间多周期的TACE 治疗可导致肝功能恶化，并且部分患者在TACE 治疗后由于肿瘤微环境改变和VEGF 过表达，使肿瘤微血管代偿性增生，从而降低了治疗效果。索拉非尼作为VEGF 抑制剂的多靶点药物，对TACE 治疗后VEGF高表达具有高效抑制作用，故理论上TACE 联合索拉非尼对HCC 具有协同治疗作用。有研究报道，TACE 联合索拉非尼可显著延长晚期HCC 患者生存时间［30-32］。因此，对于肝功能良好且伴有肝外转移的晚期HCC患者，可尝试TACE联合靶向药物治疗。肝动脉灌注化疗（HAIC）是不可切除HCC 的另一重要介入治疗手段。KUDO 等［33］研究显示，HAIC 联合索拉非尼治疗晚期HCC 在改善TTP 方面优于单纯索拉非尼，当癌栓累及门静脉主干时，联合治疗还可显著延长中位OS。HE 等［34］研究证实，HAIC 联合索拉非尼相较于单纯索拉非尼治疗可显著延长晚期HCC 患者中位OS 和PFS。基于上述两项研究，对于肝功能状态良好且合并门静脉癌栓的晚期HCC，建议采取HAIC 联合索拉非尼治疗。目前，仑伐替尼联合TACE 治疗晚期HCC 正在临床试验中，期待研究结果能够为晚期HCC治疗提供更多选择。

免疫联合靶向治疗正冲击着晚期HCC 的一线治疗方案，而中晚期HCC 亦离不开介入治疗手段。因此，靶向治疗、免疫治疗联合介入治疗能否进一步提高晚期HCC 疗效尚不明确。靶向治疗、免疫治疗联合介入治疗用于晚期HCC 的Ⅱ、Ⅲ期临床研究正在进行，结果尚未公布。

综上所述，靶向及免疫治疗为晚期HCC 患者带来了不同程度生存获益，而联合治疗能够显著提高其有效性和安全性，应用前景更广阔，是未来晚期HCC 治疗的重要研究方向。此外，靶向治疗、免疫治疗与传统局部治疗联合亦为中晚期HCC 患者带来了明显的生存获益，但不同药物的协同作用机制、联合应用时机以及最佳治疗策略均需进一步研究。